[发明专利]一种淋巴瘤治疗药物中间体的制备方法

权利要求书

1.一种淋巴瘤治疗药物吡托布鲁替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述方法为:

步骤1、4-氨基甲基苯甲酸与丙二腈反应，得到中间体2-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈(式b化合物)；

步骤2、5-氟-2-甲氧基苯甲酸与中间体2-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈(式b化合物)发生酰胺化反应得到中间体N-(4-(2,2-二氰基乙酰基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(式c化合物)；

步骤3、中间体N-(4-(2,2-二氰基乙酰基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(式c化合物)与[(lS)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]盐酸肼发生环合反应得到N-[[4-[(lS)-5-胺基-4-氰基-1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(式a化合物)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应的催化剂为氰基磷酸二乙酯和三乙胺；物料4-氨基甲基苯甲酸、丙二腈、氰基磷酸二乙酯及三乙胺的摩尔投料比为1:0.9～1.1：0.9～1.1：2～4，优选1:0.95～1.05：0.95～1.05：2.5～3.5，特别优选1:1：1：3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2反应的催化剂选自1-正丙基膦酸酐、N,N'-羰基二咪唑或二氯亚砜。

4.根据权利要求1、3所述的制备方法，其特征在于，当步骤2酰胺化反应的催化剂为1-正丙基膦酸酐时，需加入有机碱作为缚酸剂，有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二乙基甲胺或N,N-二乙基丙胺，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

5.根据权利要求1、3、4所述的制备方法，其特征在于，当步骤2酰胺化反应的催化剂为1-正丙基膦酸酐时，物料5-氟-2-甲氧基苯甲酸、2-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈(式b化合物)、1-正丙基膦酸酐及有机碱的摩尔投料比为1:0.9～1.1:1～1.4:2～4，优选1:0.95～1.05:1.1～1.3:2.5～3.5，特别优选1:1:1.2:3。

6.根据权利要求1、3所述的制备方法，其特征在于，当步骤2酰胺化反应催化剂为二氯亚砜时，需加入三乙胺作为缚酸剂，物料5-氟-2-甲氧基苯甲酸、2-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈(式b化合物)、二氯亚砜及三乙胺摩尔投料比为1:0.9～1.1:0.9～1.1：1～3，优选1:0.95～1.05:0.95～1.05：1.5～2.5，特别优选1:1:1:2。

7.根据权利要求1、3所述的制备方法，其特征在于，当步骤2酰胺化反应催化剂为N,N'-羰基二咪唑时，物料5-氟-2-甲氧基苯甲酸、2-(4-(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈(式b化合物)及N,N'-羰基二咪唑摩尔投料比为1:0.9～1.1:0.9～1.1，优选1:0.95～1.05:0.95～1.05，特别优选1:1:1。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3环合反应的催化剂为冰醋酸和有机碱，其中有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基甲胺、N,N-二乙基甲胺或N,N-二乙基丙胺，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。

9.根据权利要求1、8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3环合反应中物料N-(4-(2,2-二氰基乙酰基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(式c化合物)、[(lS)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]盐酸肼、冰醋酸及有机碱的摩尔投料比为1:1～1.2:4～8:1.2～3，优选1:1.05～1.15:5～7:1.5～2.5，特别优选1:1.1:6:2。