[发明专利]一种淋巴瘤治疗药物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种淋巴瘤治疗药物吡托布鲁替尼中间体的制备方法：步骤1、4‑氨基甲基苯甲酸与丙二腈反应，得到中间体2‑(4‑(氨基甲基)苯甲酰基)丙二腈；步骤2、步骤产物发生酰胺化反应得到中间体N‑(4‑(2,2‑二氰基乙酰基)苄基)‑5‑氟‑2‑甲氧基苯甲酰胺；步骤3、步骤2产物与[(lS)‑2,2,2‑三氟‑1‑甲基‑乙基]盐酸肼发生环合反应得到N‑[[4‑[(lS)‑5‑胺基‑4‑氰基‑1‑(2,2,2‑三氟‑1‑甲基‑乙基)吡唑‑3‑基]苯基]甲基]‑5‑氟‑2‑甲氧基‑苯甲酰胺。本发明所述吡托布鲁替尼中间体的合成方法，相对现有技术优势明显，路线短，高收率，环境友好，副产物较少。

发明领域

本发明属于化学药物合成领域，涉及一种淋巴瘤治疗药物中间体的制备方法，具体涉及一种淋巴瘤治疗药物吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)中间体式a化合物新的制备方法。

背景技术

套细胞淋巴瘤(MCL)是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，占所有淋巴癌(非霍奇金淋巴瘤)NHL病例的3-7％，细胞遗传学t(11；14)(q13；q32)异常导致核内CyclinD1高表达是其特征性标志，患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，MCL发病中位年龄为60岁，男女比例2：1。虽然MCL的治疗已经从免疫化学治疗、靶向药物进展到免疫CAR-T治疗等等，难治或复发(R/R)MCL仍具有挑战性。

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型，几乎所有患者都会在某个时候复发。因此，复发或难治性(R/R)疾病的管理对于患者和治疗他们的临床医生来说是一个高度相关的话题。在过去十年中，随着布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的开发和批准，复发性MCL的治疗前景发生了迅速变化。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起着关键作用，正常白细胞(即B细胞)和恶性B细胞的发育、激活和生存都需要BTK。BTK是众多B细胞白血病和淋巴瘤的有效分子靶点，包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。目前可用的BTK抑制剂不可逆地抑制BTK，这些疗法的长期疗效可能受到获得性耐药的限制。

吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)用于既往接受过至少二线系统治疗后(包括布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。其是一种高效力和高选择性的非共价第三代BTK抑制剂，在细胞和酶试验中对野生型和C481突变型BTK具有纳摩尔效力。该药被设计成可逆性结合BTK，无论BTK周转率如何，都能提供持续的高目标覆盖率，在存在C481获得性抗性突变的情况下保持活性，并避免使共价和研究中的非共价BTK抑制剂的开发复杂化的脱靶激酶。此外，有利的药理特性允许在整个给药间隔内持续抑制BTK。吡托布鲁替尼是第一个非共价可逆结合特性的药物。这可以实现更高的选择性，减少脱靶效应的不利影响。吡托布鲁替尼因此具有治疗复发性或复发性CLL的能力。作为第三代BTK抑制剂，吡托布鲁替尼不依赖于与活性位点的Cys481结合，因此不会产生明显耐药性。得益于显著延长的半衰期，当身体合成新的BTK时，吡托布鲁替尼将留在体内并引起持续抑制。这与那些半衰期过短的共价抑制剂所导致的抑制间隙形成了明显的对比。吡托布鲁替尼为复发性或难治性MCL(套细胞淋巴瘤)患者带来了一个重要福音，该类患者目前的选择有限，并且在停止使用共价BTK抑制剂治疗后会导致预后不良，而吡托布鲁替尼可以为以前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者提供疗效，有可能延长患者的受益时间。

吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)的中文化学名称：(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)-N-乙基氨基)-4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇二盐酸盐，分子式：C₂₂H₂₁F₄N₅O₃，分子量：479.44，CAS号:2101700-14-3，其化学结构式如下：

现有技术文件专利TW202225146A报道了多条合成吡托布鲁替尼的流程，其中流程I和II制备吡托布鲁替尼的路线如下：