[发明专利]具有二次靶向能力的放射性栓塞微球及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及临床医学栓塞治疗技术领域，尤其涉及IPC B01J13，更具体地涉及，具有二次靶向能力的放射性栓塞微球及其制备方法和应用。本发明中，通过物理吸附法或酯化反应法，将Tyr‑FAP‑2286与葡聚糖微球相连制备得到负载Tyr‑FAP‑2286的葡聚糖微球，再将上述负载Tyr‑FAP‑2286的葡聚糖微球与核素相连，获得放射性元素标记的负载Tyr‑FAP‑2286的葡聚糖微球，即具有二次靶向能力的放射性栓塞微球。本发明中的放射性栓塞微球能够致使VX2肿瘤细胞死亡，抑制VX2瘤的生长与肝内转移，同时保留了远端肝脏细胞活性，进一步为放射性栓塞微球功能化研究及临床转化研究提供了实验依据。

技术领域

本发明涉及临床医学栓塞治疗技术领域，尤其涉及IPC B01J13，更具体地涉及，具有二次靶向能力的放射性栓塞微球及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌细胞(Hepatocellular carcinoma，HCC)是最常见的原发性肝癌，具有发病隐匿、发病率及死亡率高的特点。由于肝癌主要由肝动脉供血，而周围的正常肝组织主要由门静脉系统和肝动脉共同供血，因此经肝动脉栓塞治疗因微创、药物利用率高等优点成为临床治疗肝癌的重要方法之一。按照与动脉栓塞结合的药物治疗方式的不同，经肝动脉栓塞治疗方式主要包括经动脉化疗栓塞TACE和经动脉放射栓塞TARE，后者可产生选择性内放疗的个性化精准治疗效果。

目前，TARE的栓塞剂如⁹⁰Y玻璃微球⁹⁰Y树脂微球结合临床前实验中取得良好的栓塞治疗效果，但是TheraSphere与SIR-Sphere所载的⁹⁰Y易脱离微球进入血液循环造成骨髓抑制、肺纤维化等较为严重的不良反应，且TheraSphere与SIR-Sphere不可降解，当前仍难以解决异位栓塞等不良反应。因此，仍需要深入研究可降解放射性微球。

现有技术中，有文献构建了¹³¹I标记的胶原-壳聚糖复合微球即¹³¹I-CCMs，标记率约为95.12％，给药后有效抑制肿瘤进展，抑制肿瘤转移，然而，壳聚糖降解时间长，约为24-34星期(Pang F,Li Y,Zhang W,et al.Biodegradable¹³¹Iodine-Labeled Microspheres:Potential Transarterial Radioembolization Biomaterial for PrimaryHepatocellular Carcinoma Treatment[J].Advanced Healthcare Materials,2020,9(13):e2000028)。另一篇文献研制出一种¹³¹I标记的负载紫杉醇及硫化铜纳米的聚乳酸微球，可以结合化疗、放疗和光照疗法为一体，并可以进行SPECT/CT成像和光声成像监测微球在体内的分布情况。这种多功能微球治疗效果优于单一治疗效果。但聚乳酸微球的降解产物乳酸为偏酸性产物，在血管栓塞部位易产生不同程度的肿胀，发生非特异无菌性炎症反应(Liu Q,Qian Y,Li P,et al.¹³¹I-Labeled Copper Sulfide-Loaded Microspheres toTreat Hepatic Tumors via Hepatic Artery Embolization[J].Theranostics,2018,8(3):785-799)。此之外，目前核素靶向药物的检出率较低，肿瘤轮廓的清晰度还有待提升。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明第一方面提供了一种具有二次靶向能力的放射性栓塞微球制备方法，包括以下步骤：