[发明专利]一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法

说明书

本申请公开了一种环丙基取代的2H‑苯并吡喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R‑1中水解，加入后处理溶剂R‑2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R‑3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ。本发明制备路线原料易得、反应条件温和，参数易于控制，后处理简单，克服了纯化困难、不利于生产放大等缺点，具有很高的工业应用价值和经济价值。

技术领域

本申请涉及医药合成技术领域，特别涉及一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法。

背景技术

环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物具体的化学名称为：(N-(5-(5-氯-2-环丙基苯并呋喃-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰氨基)甲基磷酸(双氨基丁三醇)盐（以下简称化合物Ⅳ），结构式如下：

研究显示，该化合物对钙释放激活钙通道（CRAC）和炎性细胞具有显著的抑制作用，可缓解急性膜腺炎的典型症状，并且具有优异的药代动力学性质。

在已经公开的专利WO2021057890A1和WO2022179577A1中报道了化合物Ⅳ的制备路线：

在以上化合物Ⅳ的制备过程中，存在以下问题：

1、由于化合物Ⅲ稳定较差，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液在浓缩过程中，会发生明显的降解现象，导致杂质显著增加；

2、制备化合物Ⅳ时，成盐反应过程中会出现爆析现象，导致搅拌困难、包裹杂质情况，对质量控制产生较大影响；

3、制备化合物Ⅳ时，首次得到的是混合晶型，需要增加转晶操作工艺，转晶过程中体系始终为非均相，导致转晶需要较长时间，进一步导致降解杂质增加，且会有少量混晶的风险；

4、转晶制备化合物Ⅳ过程中，所得产物静电较大，团聚严重，导致干燥过程中，溶剂残留容易超过限度，且不利于后续的制剂研发。

以上问题的存在使后续生产放大存在较大的质量控制风险，需要进一步改进环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备工艺。

发明内容

本申请为了解决上述技术问题，提供一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法。

第一方面，本发明提供一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。

一种环丙基取代的2H-苯并吡喃衍生物的制备方法，包括以下步骤：

将化合物Ⅱ在酸性水解溶液和反应溶剂R-1中水解，加入后处理溶剂R-2进行后处理，经后处理得到的化合物Ⅲ溶液直接在纯化水和溶剂R-3中与氨基丁三醇反应，反应过程中控制反应温度确保体系为全溶状态，再通过加入晶种诱导析晶获得单一晶型的化合物Ⅳ；反应过程如下：

。

进一步的，酸性水解溶液选用柠檬酸与磷酸氢二钠的混合溶液；pH值为2.0~5.0，优选pH值为2.9~3.1，酸性水解液用量为化合物Ⅱ重量的3~5倍。

进一步的，反应溶剂R-1选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或者多种的混合液，优选反应溶剂R-1为乙腈。反应溶剂R-1的用量为化合物Ⅱ重量的4~10倍。

进一步的，化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ的反应温度为30~60℃，优选反应温度为45~50℃；反应时间为10~20h。