[发明专利]头孢噻呋钠的合成方法

说明书

本发明涉及头孢噻呋钠合成方法技术领域，具体地说就是头孢噻呋钠的合成方法，包括如下步骤：S1.备料；S2.中间体合成；S3.结晶；S4.结晶处理；S5.酰化反应；S6.脱色处理；S7.反萃；S8.成盐结晶。本申请中的头孢噻呋钠合成方法采用一步反应，不出中间产物粗品，使用助萃剂将头孢噻呋酸萃取至有机溶剂中与异辛酸钠直接成盐，大大缩短了反应工时，降低生产成本，工艺路线简单，适合应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及头孢噻呋钠合成方法技术领域，具体地说就是头孢噻呋钠的合成方法。

背景技术

头孢噻呋钠是美国普强公司于20世纪80年代成功开发的第三代头孢菌素兽药，化学名为(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠，它一般是经过头孢噻呋酸和钠盐合成而来。其作用机制是作用于细菌转肽酶而阻断细胞壁的合成，呈现杀菌作用，用于治疗和控制牲畜细菌性肠道和呼吸道感染，尤其对猪肺疫、猪放线杆菌性胸膜肺炎、猪链球菌病、仔猪黄白痢等常见的临床畜禽疾病具有良好的治疗效果。

头孢噻呋钠的合成主要以7一氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，发生3位的缩合反应和7位的酰胺化反应制得头孢噻呋酸，然后与浓盐酸反应制成头孢噻呋盐酸盐，最后经头孢噻呋盐酸盐转成钠盐，合成步骤多。

目前头孢噻呋钠合成普遍采用2-呋喃硫代羧酸和7一氨基头孢烷酸（7-ACA）在三氟化硼催化作用下合成头孢噻呋中间体（7-ACF），头孢噻呋中间体再与AE-活性酯酰化生成头孢噻呋酸中间产物粗品，最后用异辛酸钠与头孢噻呋酸粗品反应成钠盐；其中头孢噻呋中间体结晶在有机溶媒和水体系调碱至ph3.5析晶，调碱过程降解多，杂质大，产生大量有机或无机盐影响产品的含量；而头孢噻呋钠受头孢噻呋中间体质量影响，还需要出一步中间产物粗品，成本高，工时长，且收率损失大。

如中国专利申请号为201410732808.9一种头孢噻呋钠的新制备方法，其缩短了合成步骤，简化了操作程序，但其在生产过程中，需要用到三乙胺等碱性溶液调节反应溶液的pH值，向反应溶液中引入了新的杂质，导致其在得到头孢噻呋钠水相使用有机溶剂萃取后，还需要经历减蒸有机溶剂、冷却结晶、成盐结晶等操作，工艺较为繁琐，生产成本高。

本发明要解决的技术问题是：因此设计一种头孢噻呋钠的合成方法，避免使用有机碱和无机碱调节pH值，减少有机杂质和无机盐的产生，提高产品纯度，并且简化反应步骤，不出中间产物，减少反应耗时，降低生产成本。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了头孢噻呋钠的合成方法。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：头孢噻呋钠的合成方法，包括如下步骤：

S1.备料：按重量份数计，准备原料包括7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液、三氟化硼乙酸乙酯络合物和纯化水；

2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与7-氨基头孢烷酸的质量比为（5-10）：1，2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液中的乙酸乙酯和三氟化硼乙酸乙酯络合物中的乙酸乙酯之和与纯化水的质量比为1:（1-3）；

S2.中间体合成：步骤S1所述的7-氨基头孢烷酸、2-呋喃硫代羧酸的乙酸乙酯溶液和三氟化硼乙酸乙酯络合物投入反应瓶中反应，温度24.5-25.5℃，反应2.2-2.5h；

S3.结晶：步骤S2反应结束后，控温15-25℃，向步骤S2的反应瓶中缓慢加入步骤S1所述的纯化水，搅拌养晶30min；

S4.结晶处理：将步骤S3中搅拌养晶产生的结晶进行过滤，过滤后使用纯化水洗涤2-3次，丙酮洗涤3-5次，得到头孢噻呋中间体；

S5.酰化反应：按重量分数计，取步骤S4得到的头孢噻呋中间体10份、AE-活性酯12份加入到装有二氯甲烷的三口瓶中，加入催化剂，控温0-5℃反应3-4h；