[其他]旋光性一致的氮杂环丁酮的制造方法

说明书

已知的3，4-顺-3-酰胺基-氮杂环丁酮是制造具有抗菌活性的β-内酰胺抗菌素的很有用的中间体。这种中间体是通过下述过程制备的：将（苯二甲酰亚胺基）-乙酰氯或叠氮乙酰氯在碱存在下与相应的氮上保护的亚胺〔例如苯甲醛缩2，4-二甲氧基苄胺〕进行环加成反应，然后将所得到的1位保护的N-（2-氧-3-氮杂环丁基）苯二甲酰亚胺或N-（2-氧-3-氮杂环丁基）叠氮化物中的苯二甲酰亚胺基团或叠氮基团转化为氨基（苯二甲酰亚胺基团通过与肼、甲肼或二甲氨基丙胺作用，叠氮基团通过用硫化铵还原或用元素氢和催化剂，如钯/碳，还原），再将释放出来的氨基与酰氯（如苄酯基氯）反应加以保护，以利于下一步反应。

然而，用N-苄脂基氨基乙酸氯化物与氮上保护的亚胺进行直接环加成只能得到低产率的所需氮杂环丁酮〔见《英国化学会志》1975年第1880页（J.Chem.Soc，1880（1975））〕。N-苄脂基氨基乙酸氯化物本身是一个不稳定的化合物，它甚至在低温下也会分解为无用的副产品。这样，这种直接环加成法被认为是没有实用价值的〔见《四面体》1980年第37卷第2321页（Tetr-ahedron37，2321（1980））〕。

现已出人意料地发现，当用N-苄脂基氨基乙酸的碱金属盐代替N-苄脂基氨基乙酸氯化物、且在碱存在下用氮上保护的亚胺来进行的环加成反应中再加入特定的磺酰氯（尤其是对-氯苯磺酰氯）时，直接环加成反应能得到好的产率。

通过选择带有合适取代基的氮上保护的亚胺（见下面的分子式Ⅲ）环加成产物（氮杂环丁酮）中被引入了两个新的旋光中心。产物的3位和4位上的取代基处于顺式关系，此外，反应的非对映选择性很高，只生成两种可能的非对映体产物中的一种。这样，正如从下面可以清楚地看出的，这个新的合成方法产生了旋光性一致的产品。

本发明主要涉及旋光性一致的氮杂环丁酮的一种制备方法。该氮杂环丁酮的通式为：

其中R代表苄基、β-（三甲基硅烷基）-低级烷基或β-卤代-低级烷基，R¹代表容易裂去的保护基团，R²代表通过碳原子连结起来结起来的、可含氧的低级烃基，R³代表通过碳原子连结起来的低级烃基，R²和R³也可以互相连结、形成一个环。

本发明的制备方法中包括下述反应过程：在有碱和通式为Ⅳ的磺酰氯存在的条件下，将通式为Ⅱ的羧酸的碱金属盐与通式为Ⅲ的旋光性一致的化合物进行反应。

通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ如下：

其中R、R¹、R²和R³与上文的定义相同，R⁴代表苯基、低级烷代苯基、卤代苯基、低级烷基或卤代低级烷基。

在上述通式为Ⅰ的产品中还要考虑下述问题：比如作为容易裂去的保护基团R¹可以是苄基、2，4-或3，4-二（低级烷氧基）苄基（尤其是2，4-或3，4-二甲氧基苄基）、二〔4-（低级烷氧基）苯基〕甲基〔尤其是二（4-甲氧苯基）甲基〕、或4-（低级烷氧基）苯基（尤其是4-甲氧苯基）;此外，还有低级2-链烯基或具有下述通式的基团：

-CH₂-CH（OR⁵）₂（a）或

其中R⁵代表低级烷基，n为0或1。

“容易裂去的保护基团”一词应该按其最广的含意来解释。这样，它还包括那些本身虽不能直接裂去，但经简单化学变化之后就能变为可直接裂去的保护基团的基团。例如下述R¹基团在裂去之前转化为后面所给的可裂去基团：低级2-链烯基→低级1-链烯基

欧洲专利（公开号101598）详细介绍了这些基团的化学变化和裂去。