[发明专利]制备-2-羟基吲哚-1-甲酰胺及其中间产物的方法

说明书

本发明是关于2-羟基吲哚-1-甲酰胺的制备方法，用2-羟基吲哚和氯磺酰基异氰酸酯反应，生成新的N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，然后将其水解为2-羟基吲哚-1-甲酰胺，所说的2-羟基吲哚-1-甲酰胺用作止痛剂和抗炎剂的中间体。

在Graf，Angew.chem.国际版，7，175（1968）;Rasmussen等等，《化学评论》，389-390（1976）和szabo，Aldrichimica    Acta    10，23（1977）中曾叙述过用包括胺的各种亲核试剂和氯磺酰基异氰酸酯反应，以制取N-氯磺酰基酰氨基衍生物，所说衍生物随后水解以制备胺。

用例如三氟乙酸酐/二氟乙酸，使合适的（2-脲基苯基）乙酸环化的方法制取2-羟基吲哚-1-甲酰胺，在同时提交的Saul    B    Kadin美国专利申请DPC（PH）6795A中已进行了说明，Saul    B    Kadin申请的题目为“作为止痛剂和消炎剂的3-取代的2-羟基-1-甲酰胺”。

本发明的方法阐述了一种高产量制备式Ⅲ的2-羟基吲哚-1-甲酰胺和纯化从易于获得的起始原料制取的产品改良方法。

本发明提出一种方便的制备2-羟基吲哚-1-甲酰胺的方法，用氯磺酰基异氰酸酯和2-羟基吲哚的反应产生新的中间体N-氯磺酰基-2-羟基吲哚-1-甲酰胺。然后水解成-2-羟基吲哚-1-甲酰胺，该方法、中间体和最终产物表示如下：

式中：

R是氢原子或-CO-R′，其中R′将在后面定义;

X是在下列一组基团中选择：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子，1-4个碳原子的烷基，3-7个碳原子的环烷基，1-4个碳原子的烷氧基，1-4个碳原子的烷硫基。三氟甲基、1-4个碳原子的烷基亚硫酰基、1-4个碳原子的烷基磺酰基、硝基、苯基、2-4个碳原子的链烷醇基、苯甲酰基、噻吩甲酰、2-4个碳原子的链酰氨基、苯甲酰氨基和每一个烷基有1-3个碳原子的N，N-二烷基氨基磺酰基;Y从下列基团选择：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基和三氟甲基;

或X和y合起来时表示：4，5-5，6-或6，7-亚甲二氧基团和4，5-、5，6-或6，7-亚乙二氧基团;

或X和y合在一起时并与邻近碳原子相连时，形成二价基团Z，式中，Z从下列基团选择：

这里，W是氧原子或硫原子。

化学式Ⅲ的化合物（其中R是氢原子）是制备式Ⅳ的止痛和消炎化合物的重要中间产物。

式中X和y定义如下;

并且R¹从下列一组基团中选择：1-6个碳原子的烷基、3-77个碳原子的环烷基、4-7个碳原子的环链烯基、苯基、被取代了的苯基、烷基中有1-3个碳原子的苯烷基、苯烷基（烷基中有1-3个碳原子，苯基为被取代了的），苯氧烷基（烷基中有1-3个碳，苯氧基为被取代了的），烷基中有1-3个碳原子的硫代苯氧基烷基，萘基、双环〔2，2，1〕庚烷-2-基，双环〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基和-（CH₂）_n-Q-R⁰。

其中，用来取代所说的被取代的苯基、所说（被取代苯基）烷基和所说的（被取代苯氧基）烷基的取代基从下列基团中选择：氟原子、氯原子、溴原子、1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烷氧基和三氟甲基;n是0，1或2;Q是从下列一组化合物中选择得来的二价基：呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、1、2、3-硫代二唑，1、3、4-硫代二唑，1、2、5-硫化二唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R⁰是氢原子或是1-3个碳原子的烷基。

有利于式Ⅳ的优良化合物是式中：（ⅰ）x、y有一个是氢原子，另一个是5-或6-氯、氟或三氟甲基;或者（ⅱ）X是5-氯或5-氟，而y是6-氯或6-氟。上述的化合物和式Ⅳ的其他化合物相比，显示出较高水平的止痛和消炎作用。

这样，本发明的方法是用于制备式Ⅳ止痛、消炎化合物，式中X、y和R¹定义如前，这些化合物是2-羟基吲哚衍生物，下式的双环酰胺：