[其他]一种控制和延长物质向周围环境物释放的叠层装置之生产方法

说明书

本发明涉及一种用于控制和延长至少一种活性剂向周围环境释放的改进装置及制造这种装置的方法。尤其是涉及一种控制和延长至少一种活性剂、包括各种生理活性剂向周围环境物释放的叠层装置，所说的装置包括至少一层芯片，而所说的芯片包括在聚合物基体中所说的各种活性剂，所说的芯片被夹在共延展的惰性聚合物薄膜之间，聚合物薄膜实际上对所说的环境和所说的活性剂是不能渗透的，所说的装置有一个或更多个通过所说的薄膜和所说的芯片的大孔。本发明特别是与这样的装置有关，在此装置中它的各周边、尤其是所说的芯片的周边覆盖一层惰性聚合物薄膜，薄膜基本上对所说的环境物和所说的各种活性剂是不能渗透的。

用于药品释放，例如，控制释放和维持或延长释放的各种投送系统和装置在本技术领域里是人们所熟知的。在文献中已公开了多种方法，包括生理上的吸收或排泄的改进、溶剂的改进、药品的化学改性、在不溶性载体上药品的吸附、各种悬浮剂的使用和多种植入丸（EdkinsJ.Pharm.Pharmaacol.11，54T，66T，1959）。其他方法包括将药品与载体，（如石蜡、油类、脂肪和各种可溶性聚合物）混合，而其中这些可溶性聚合物可逐渐地被周围物例如各种体液所分解，导致药物释出。人们更加关注贮槽型装置，例如有一种装置将药物封闭在聚合物制成的容器中并装有或不装载体或溶剂，这种装置允许药物从贮槽中通过。

更新型的药物投送装置是整体型的，在这种装置中药物被分散在聚合物内，通过聚合物的降解和/或通过聚合物而释出，在这种整体型装置中包括各种层压的药物分配器。

1975年12月16日公布的美国专利3，926，188所描述的三层夹心型叠层药物分配器包括一块分散在聚合物基体中低水溶性的药物微晶的芯层，芯部叠层被插入在二块控制药物释放率的聚合物外层之间。为了获得近乎恒定的药物释放率，对有关的渗透性、厚度和叠层的暴露表面区之间的相当复杂的相互关系必须搞清楚。芯层可以是同质的和基本上是无气孔的聚合物材料或者可以是微孔聚合物基体。乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）作为一种代表性的无孔聚合物已被公开。据透露，所说的叠层物的释放率并并不像与可比拟的现有技术中的贮槽型装置那么恒定，在贮槽型装置中芯部并不暴露在环境物中。

在1980年10月14日颁发的美国专利4，228，149中也记叙了一种三层夹心型叠层物。这样一种装置包括一层分散有水溶性药物的不溶于水的聚合物芯层、尤其是EVA芯层，其二表面用EVA薄膜覆盖，形成夹心型装置。所说的薄膜可包含有一种水溶性的和/或可被生物降解的填料，当装置被放置在液态环境物时，填料逐渐地分解而形成孔或沟道用来连接外部薄膜和芯层。据透露，装置释放性质的变化可以通过在芯片上形成一个或更多的孔来达到。然而，据进一步透露，若没有这样的孔隙，也可以获得最好的结果。

Cleave在J.Pharm.Pharmacol.17.698-702（1965）中提出了一个关于设计一种具有不变释放速率的未覆盖小片结构的几何形状的理论性讨论。所讨论的小片具有1-4个孔。最佳结构为一种具有二孔的小片。单孔小片被认为不能提供均一的释放速率。

1974年12月3日公布的美国专利3，851，648描叙了几种可扩散固体的受控释放装置，装置包括一个与外部介质相通的空腔容器，通过容器将所含的固体发送出来。

1981年12月10日公布的美国专利4，299，613描叙了几种受控释放植物营养素的分配器，其中包括由植物营养素、波诺生金（porosigen）和聚合物基体组成的混合物。

1980年8月19日颁布的美国专利4，217，898中，所公开的几种受控投送装置是由不渗透液态环境物和含活性剂的聚合物组成，所说的聚合物与在液态环境物中形成微孔结构的聚合物以叠层状排列。

有几种含药物的小片包括可溶于胃肠液中的含药部分，含药部分被惰性部分所包围，所说的惰性部分具有一个或更多个穿过惰性部分的一面而进入所说的含药部分的孔，使所说的含药部分在装置使用时进入胃肠液。这些小片已公开在美国专利3，146，149中。

缓慢释放的兽药制剂包括包含在基体中的兽药，而基体本身又被包在边沿密封的塑料外壳中，塑料外壳有许多个任意排列的小孔，使塑料外壳能渗透瘤胃的胃液，因此使所说的胃液可利用包在外壳中的基体内所含的药物。这些制剂的制备从1981年1月7日出版的欧洲专利申请21，758号可知。