[其他]新的药物组成物的配制方法

说明书

本发明和新的抗菌与抗原生动物的药物组成物及其配制方法有关。

Oxofinic酸（5-乙基-5，8-二氢-8-氧代-1，3-二氧杂茂并〔4，5-g〕喹啉-7-羧酸）和萘啶酸（1-乙基-1，4-二氢-7-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸）是在人类医学和在兽医治疗法中为人们所熟悉的化各物。在人类医学领域内，它们主要用作泌尿系统的抗菌剂。在兽医治疗法中，它们用于医治由革兰氏阴性菌所引起的传染病。

Oxofinic酸或萘啶酸跟抗菌素和其他有机酸的结合，也已为大家所熟知。将Oxofinic酸或萘啶酸与三甲氧基氨嘧啶（俗名为抗菌增增效剂，其缩写为TMP）同时应用的方法已由巴托里尼（Bartofini等人报道过了〔巴托里尼等，《药物实验与临床研究》（Drug    Exp.Clin.Res.）6，311-316（1980）〕。

Tiamulin（14-脱氧-14-〔（2-二乙氨基乙基）硫基醋酸基〕-mutifin富马酸单酯｛〔2-（二乙氨基乙基〕硫基｝-6-乙烯基+氢-5-羟基-4，6，9，10-四甲基-1-氧代-3a，9-环戌并-3aH-环戌基环辛烯-8-醋酸酯）是兽医治疗法中一种比较新的抗菌素。它主要用于医疗猪的呼吸系统和肠胃系统的失调。它成功地治愈了由支原体引起的猪痢疾和肺炎〔柏赫等人《兽医药方》第10卷，第236-237页，1983年（Burch    et    al，Vet，Rec.10，236-237，1983）〕。

Tiamulin对革兰氏阳性菌（全黄色葡萄球菌，链球菌）的作用对支原体和密螺旋体属的作用已在英国申请的专利说明书中叙述了，其专利号是2，027，590。

根据微生物试验结果，Tiamnlin抗革兰氏阴性菌的活性范围是比较窄的[福斯特和佩克勒，离子泵真空系统会议，萨格拉布，1978年6月13日～15日（Forster，J·and    Pickles，G·Ipvs    Congress，Zagreb，June    13～15，1978）]。

本发明的目的是，生产已知抗菌素的药物组成物，这种药物组成物除了能减少相当多的费用外，还能以协同的方式显示由两种或更多种组分产生的独特作用。

现已发现，当Tiamulin富马酸单酯跟抗菌和抗原生动物的有机酸，最好是Oxolinic酸和（或）萘啶酸一起使用时，除能观察到活性范围不同（例如，对链球菌和大肠杆菌的体外抑制作用）的单个化合物的医疗特性外，还可观察到抗某些菌株的明显的协同作用。

根据这些事实，本发明跟具有协同作用的新药组成物有关，该组成物可用于医疗家畜的呼吸、肠胃、泌尿生殖系统的传染病，该组成物包含抗菌的Tiamulin富马单酸酯和抗菌-抗原生动物的有机酸，Oxolinic酸或萘啶酸最好，或其药物上适宜的水溶性衍生物，二者的重量比在1∶5到5∶1范围内，它们是跟惰性的、药物上适宜的固体或液体载体混合的。

本发明还跟制备一种新的协同作用的抗菌-抗原生动物的组成物的方法有关，该组成物可用于医疗家畜的呼吸、肠胃和泌尿生殖系统的传染病，该法包括将Tiamulin富马酸单酯和一种抗菌-抗原生动物的有机酸，最好是Oxolinic酸或萘啶酸，或一种药物上适宜的水溶性盐，按5∶1到1∶5的重量比配制，并跟兽医治疗上的惰性的、无毒的载体相混合。

为了研究活性化合物抗不同细菌菌株的体外抑制作用，并阐明它们的协同作用，而进行了微生物学试验。为了更好地理解，用病原体的相同区域的分离物作为试验生物体。Tiamulin和Oxolinic酸或萘啶酸的最小抑制浓度（MIC）和最小杀菌剂浓度（MBC）已被确定，其结果列在表Ⅰ和表Ⅱ中，MIC和MBC值以微克/毫升为单位。

体外试验证明了组成物抗某些细菌菌株的协同作用。这一作用的强化明显表现在抗金黄色葡萄球菌、单核细胞增多性李司忒氏菌、鼠伤寒沙门氏菌和肺炎杆菌。强化程度平均是2～8倍，甚至可达400倍。

因为它们的协同性质，本发明配制的组成物可以更低的、更经济的药剂量应用。由于所抗菌谱较宽的结果，这种组成物可成功地用于医治由支原体和继发性细菌并发症引起的呼吸系统疾病和其它疾病。

按本发明，这种组成物的另外的优点是：减少了毒性的副作用发展的可能性;缩短了为防止药物在食用组织中的残留所必须的停止服药的周期。这些优点是由于减少组成物中活性组分药剂量而产生的。

本发明的制剂可以按已有的技术进行生产，即将活性成分混合于或溶于兽医治疗上使用的载体。