[其他]制备杂环化合物新方法

说明书

本发明是关于一种制备杂环化合物的新方法以及一种制备D-（+）-生物素本身的方法，所说的杂环化合物适合用于作为制备D-（+）-生物素的中间体。本发明还涉及到这一工艺过程中的中间体。

D-（+）-生物素是一种长期以来就已经知道的物质，相应地它的许多制备方法也是已知的。对于这些技术上有价值的工艺方法，共同之处是必须在某一阶段将羧基丁基侧链连到环状体系上。已经知道有各种不同的解决办法来实现这一目的，例如根据偶合方案C₄+C₁→C₅或者还有C₃+（C₃-C₁＝C₂）→C₅合成侧链。还知道，通过维悌希（Wittig）反应可以在一步工序中将侧链连到环状体系上。但是，所有这些方法都有一个缺点，即它们或者是通过相当多的反应步骤来进行或者需要相当大量的费用来析出所需要的最终产品。

因此，需要有一种技术上简便的方法，按照这一方法，可以以高的产率并且尽可能在一步反应中将侧链连到环状体系上。现在用本发明的方法可以做到这一点。

本方法包括：

使硫代内酯（Ⅰ式）与格利雅化合物（Ⅱ式）反应，如果需要的话将所得到化合物（Ⅲ式）脱水;如果需要的话，通过解离顺式-1，3，5-环己三醇放出这样得到的化合物（Ⅳ式）中侧链上的羧基;如果需要的话，使这样所得到的化合物（Ⅴ式）转变成D-（+）-生物素。

其中，R代表苄基。

X-Mg-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-R¹Ⅱ

式中，X代表卤素，R¹表示下式的残基

式中，R和R¹的含义与前面相同。

式中，R和R¹的含义与前面相同。

式中，R的含义与前面相同。

在本发明的范围内，“卤素”这一用语表示氯、溴和碘，其中优先选用溴。

用于作为原料的化合物（Ⅰ式和Ⅱ式）以及根据本发明制备的化合物（Ⅴ式）是已知的化合物。但是，Ⅲ式和Ⅳ式的化合物是新的，它们也是本发明的目的。

硫代内酯（Ⅰ式）与格利雅化合物（Ⅱ式）的反应可以以一种本身是已知的方式进行，也就是说，在格利雅反应通常所用的反应条件下进行。这一反应通常是在一种有机溶剂中，在-20℃左右到所使用的溶剂的沸点的某个温度下进行，优先选用的温度是在0℃左右至50℃左右，特别是在室温下。所说的有机溶剂在反应条件下，例如在低碳的烷基醚（如二乙醚）或环醚（如四氢呋喃、二    烷等）中是不起化学作用的。

Ⅲ式的化合物的脱水可以以一种本身是已知的方式来进行。这种脱水通常是通过用一种酸加以处理来进行的，例如使用硫酸、盐酸、对-甲苯磺酸等。作为溶剂，有一种是通常使用的，这种溶剂与形成的水形成一种共沸混合物，例如象苯、甲苯、二甲苯等这样一些芳香烃。脱水也可以在提高的温度下便利地进行，最好是在反应混合物的回流温度下进行。

从Ⅳ式的化合物中解离顺式-1，3，5-环己三醇（即放出在侧链C₄原子上的羧基）可以以一种本身是已知的方式进行。这一解离通常可以使用一种含水的矿物酸加以处理来进行，例如使用硫酸、氢溴酸、盐酸等，通过加入催化量的对-甲苯磺酸加快了这一反应的进行。为了使反应进行完全，接着将反应混合物在碱金属氢氧化物水溶液存在下回流下加热。作为碱金属氢氧化物，在这里可以举出氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。

Ⅲ式的化合物脱水成为Ⅳ式的化合物以及随后解离顺式-1，3，5-环己三醇不仅可以用-釜工艺进行，而且也可以分为两个独立的步骤析出Ⅳ式化合物的中间体来进行。

前面已经说过在解离顺式-1，3，5-环己三醇后得到的化合物（Ⅴ式）是一种已知的化合物，它可以以一种已知的方式，即双键的加氢作用及解离氮原子上的保护基，很容易转变成为D-（+）-生物素。

下面的实施例说明了本发明。

实施例1