[发明专利]2-(N-取代胍基)-4-杂芳基噻唑抗溃疡药的制备方法

说明书

本发明是有关新化合物2-（N-取代的胍基）-4-杂芳基噻唑的制法。其中：上述胍基是一取代的、二取代的或三取代的。上述杂芳基取代基是咪唑-4-基、噻唑-4-基，或1、2、4-三唑-5-基，这些化合物有如同抗分泌剂，组胺-氢受纳体拮抗药的活性。和/或有如同酒精引起的胃溃疡抑制剂的活性，并且在抑制（即预防和治疗）哺乳动物包括人的胃溃疡中是有效的。

慢性胃溃疡和十二指肠溃疡，通称胃溃疡是普通的疾病。对这些疾病，各种治疗方法，包括饮食规律措施、药物疗法和外科疗法均可随病情而采用。可用于治疗胃酸过多和胃溃疡特别有价值的治疗剂是组胺-氢受纳体拮抗药，其起到阻止动物体内氢受纳体位置上生理活性化合物组胺的作用，从而抑制了胃酸分泌。通过对本发明的许多化合物抑制酒精引起的鼠的溃疡的测定，进一步反映出本发明的化合物在抑制胃溃疡中的临床价值。

在1983年2月22日公布的美国专利4，374，843中Lamattina和Lipinski公开了一种用于治疗胃酸过多和胃溃疡的化合物2-胍基-4-杂芳基噻唑。该化合物的结构式如下：

其中：X是S或NH;Y是CH、CCH₃或N;R是H、CH₂OH、（C₁-C₆）烷基、Ph（CH₂）_X或NH₂，其可随意被烷基化或酰化;Ph是苯基或单取代的苯基，X是2到4的整数。

在1984年3月6日公布的上述发明人的美国专利4，435，396中，公开了2-胍基-4-（2-取代的氨基-4-咪唑基）噻唑，其结构式为（Ⅻ），其中X是N，Y是CH，R是NH₃，其随意被某些烷基或苯基烷基单取代或二取代，该化合物用于治疗胃溃疡。

本发明是关于结构式（Ⅰ）的新化合物2-（N-取代的胍基）-4-杂芳基噻唑或其在医药上可用的酸加成盐。

其中：

或者X是NH，Y是CH或N，或者X是S，Y是CH;

R¹可是直链或支链的（C₄-C₁₀）烷基，或R¹是（R³）₂C₆H₃或（R³）₂Ar（CH₂）_n，其中n是1到4的整数。R³基可相同或不同，是H、F、Cl、Br、I、CH₃、CH₃O、NO₂、NH₂、OH、CN、COOR⁵或OCOR⁶，而R⁵是（C₁-C₃）烷基;Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或咪唑基的残基;

R²是H或（C₁-C₄）烷基;或当R¹和R²与连接它们的氮原子在一起时，形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或4-甲基哌嗪基R⁴是H、（C₁-C₅）烷基、NH₂或CH₃OH。

上述各种情况，括号中的碳原子数指的是基团中碳原子的总数。碳链可是直链或支链。

医药上可用的酸加成盐是有一到三个当量的酸的加成盐，特别是一个或二个当量酸的那些加成盐。适用的酸包括、例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、CH₃SO₃H、对甲苯磺酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸和柠檬酸，但不限于这些酸。关于上述通用的盐罗列的表，参见Berge等在J.Pharm，Sci。（66.1-19（1977））上发表的文章。

由于这些化合物或它们的盐容易制备，和正如在抑制酒精引起的溃疡试验中所表示的高度的抗分泌活性、组胺-氢拮抗活性和/或保护细胞活性，所以结构式（Ⅰ）的优先选择的化合物是：

（1）式（Ⅸ）的化合物