[发明专利]制备N，3-双取代基2-羟吲哚-1-羧酰胺的方法

说明书

本发明涉及新的化合物。这类化合物的特点在于它是2-羟吲哚-1-羧基酰胺的衍生物，且在其3-位上被一个酰基所取代，又在其羧基酰胺的氮上有一个烷基，环烷基，苯基，取代苯基或杂环基。这些新化合物是两种酵素环氧合酶（CO）及脂氧合酶（LO）的抑制剂。

本发明的各种化合物对哺乳动物特别是人类患者具有镇痛剂效果，因此可紧急用于缓解或消除疼痛，例如从外科手术后或创伤的恢复治疗中的病人历来会有的疼痛。

除用于紧急止痛外，服用本发明各种化合物对于哺乳类特别是人类患者以减缓慢性疾病的症状也是有效的，例如风湿性关节炎及骨关节炎的炎症及疼痛。

本发明提供新的具有化学式（Ⅰ）的各种化合物2-羟吲哚-1-羧基酰胺以及其药物上合格的盐类;

其中：

X可以由下列基团中选择：氢，氟，氯，溴，具有1-4个碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，具有1-4碳的烷氧基，具有1-4个碳的烷硫基，三氟甲基，具有1-4个碳的烷亚磺酰基，具有1-4个碳的烷磺酰基，硝基，苯基，具有2-4碳的烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，具有2-4碳的链烷酰胺基，苯甲酰胺基以及其每个烷基为1-3碳的N，N-二烷基磺酰胺基，Y可以由下列基团中选择：氢，氟，氯，溴，具有1-4碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，具有1-4碳的烷氧基，具有1-4碳的烷硫基以及三氟甲基;或者当X和Y结合在一起时是一个4，5-、5，6-、或6，7-亚甲二氧基基团或者是一个4，5-、5，6-或6，7次乙二氧基基团;

或者当X和Y结合并且联接到相邻的碳原子上形成一个二价基的Z，其中Z是选自如下的。

其中W为氧或硫;

R¹是由以下基团中选择，具有1至6碳的烷基，具有3至7碳的环烷基，具有4至7碳的环链烯基，苯基，取代苯基，其烷基具有1至3碳的苯烷基，其烷基具有1至3碳的（取代苯基）烷基，其烷基具有1至3碳的苯氧烷基，其烷基具有1至3碳的（取代苯氧基）烷基，其烷基具有1至3碳的（硫苯氧基）烷基，萘基，二环（2，2，1）庚烷-2-基二环（2，2，1）庚-5-烯-2-基及-（CH₂）_n-Q-R^o;

其中在该取代苯基，（取代苯基）烷基及（取代苯氧基）烷基的取代物可由这些基团中选择：氟，氯，溴，有1至4碳的烷基，1至4碳的烷氧基及三氟甲基;n为0，1或2;Q为一个从呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑噻唑，异噻唑，噁唑，异唑，1，2，3噻二唑，1，3，4噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并呋喃及苯并噻吩选出的化合物中衍生的二价基;R^o为氢或具有1-3碳的烷基;R²从这些基团选择：具有1-6碳的烷基，具有3-7碳的环烷基，苄基，呋喃基，噻吩基，吡啶基以及一个有如下化学式的基团：其中R³及R⁴各由这些基团选择：氢，氟，氯，具有1-4碳的烷基，具有1-4碳的烷氧及三氟甲基。

上述的具有化学式1的化合物可作为有效的镇痛剂，并且可作为处理炎症疾患的药剂，例如关节炎。依此，本发明也提供一种对哺乳类患者特别是人类导致解痛的方法;一种处理哺乳类特别是人类患者的炎症疾患的方法;以及由化学式1化合物组成的药剂和一种适合制药的载体。

本发明中较佳的化合物为具有化学式1的化合物，其中X及Y是选自氢，5-氟，6-氟，5-氯，6-氯，5-三氟甲基及6-三氟甲基，并且R¹及R²如前所示。其中特别最佳的化合物中的R¹是选自苯甲基，2-呋喃基，2-噻吩基，（2-呋喃）甲基及（2-噻吩）甲基。

本发明中特别优越的个别化合物为：

N-叔-丁基-5-氯-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟吲哚-1-羧基酰胺（I：X为5-氯;Y为氢;R¹为2-呋喃基;R²为叔-丁烷基）;

N-叔-丁基-5-氟-3-（2-呋喃甲酰）-2-羟吲哚-1-羧基酰胺（I：X为5-氟;Y为氢;R¹为2-呋喃基;R²为叔-丁烷基）;

N-叔-丁基-6-氟-3-（2-噻吩甲酰基）-2-羟吲哚-1-羧基酰胺（I：X为6-氟;Y为氢;R¹为2-噻吩基;R²为叔-丁烷基）;