[发明专利]生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷的方法

说明书

以下述步骤（1）和（2）生产分子式所示的etoposide

（4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖苷）

（Ⅰ）

是已知的（见加拿大专利956939）

其中A代表甲酰基或乙酰基，B代表苄氧羰基。

然而，上述方法已缩小到必要的两步了，即一步是除去A，随后的一步是除去B，由于除去A的步骤很费时间（例如20-30小时后仍完不成反应）而增加了副产物，象变了色的产物，以至所生成的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷质量差。产量低。

作为生产4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷新方法的多次研究结果，本发明的发明者已发现用分子式（Ⅲ）所示的化合物（该化合物是以二-或三-卤代乙酰卤为原料制得的）

（Ⅲ）

其中R₁和R₂可以是相同的也可以是不同的，各代表一个COCHX₂或COCX₃

其中X代表一个卤素原子，

该化合物与醇，胺和/或氨反应

可同时除去R₁和R₂得到4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷，所制得 的4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-O-乙叉基-β-D吡喃葡糖苷杂质含量低，易于提纯。

以上述发现为基础本发明得以完成。

下面就本发明作进一步的介绍。

在本发明中，当用分子式Ⅲ的化合物为原料时其R₁和R₂中的X可以是氟、氯、溴、碘、优先使用的氯和溴。而R₁和R₂可为二氟乙酰，二氯乙酰，二溴乙酰、二碘乙酰、三氟乙酰，三溴乙酰、三溴乙酰和三碘乙酰。

本发明中使用的醇有：具有1-3个羟基的低级醇（C₁-C₄），在氮原子上具有1-3个低碳羟烷基基团的低级氨基醇，更确切地讲，低级一元醇，如甲醇、乙醇、丙醇、和丁醇、低级多元醇，如乙二醇和甘油，低级氨基醇（C₁-C₄），如单乙醇胺、双甲醇胺、和三丙醇胺，其中优选用低级一元醇如甲醇和乙醇。

在本发明中需要用这些醇作为溶剂时则应将参与反应的醇的量考虑在内。在这种情况下，醇的用量应至少和化合物（Ⅲ）的用量相同。

本发明中所用的胺可以是C₁-C₆的脂肪族一级胺、如甲胺、乙胺、正-丙胺、正-丁胺、C₁-C₆的脂肪族二级胺、如二甲胺、二乙胺、二-正丙胺、二-正丁胺，和二-正己胺，可含有氧原子的C₄-C₅的环胺，如吡咯烷、哌啶、和吗啉，和脂肪族二胺，如乙二胺，在上述的胺中优先选用低碳原子的烷基一级和二级胺，如甲胺和二乙胺。当使用这些胺和/或氨时，他们本身可以作为溶剂，但一般还需用其它溶剂。

在这种情况下它的量一般与化合物（Ⅲ）的当量相当，或最好是化合物（Ⅲ）当量的1-3倍。

当然可以将胺或氨加到反应系统中，也可以在碱存在下将胺和/或氨的乙酸或盐酸盐，如吡啶或三乙胺加至反应系统中即可产生游离胺和/或氨进行有效的反应。

在本发明中所说的醇，胺，或氨可单独使用，也可以至少两种以上相混合来使用。当以混合物形式使用时需以醇作为溶剂。在这种情况下所用的胺或氨的量是化合物（Ⅲ）当量的1-10倍，优先选用的量是1-3倍。

除了醇类，胺类和氨之外也可用其它化合物作为溶剂，他们不会对反应产生不良影响，这些化合物的例子是氯仿，乙醚，1，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺，和吡啶。

当加入低级三级烷胺如三甲胺或三乙胺，吡啶或低级烷基取代吡啶，或有机羧酸盐作为反应催化剂时，本发明中的反应特别是与醇的反应进行得非常顺利。