[其他]制备咪唑衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，该咪唑衍生物可用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，本发明也涉及有用的单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进生产方法。单咪唑衍生物对于制备乙烯基咪唑衍生物是有用的中间体。

（式中R¹为卤素，R²，X和y各自为氢或卤素。）

先有技术：

（Ⅰ）例如，在干二甲基甲酰胺（下称“DMF”）中氢化钠一类的碱存在下，由2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚和单-或双-（卤代）苄基卤化物进行反应制得化合物（Ⅰ）〔美国专利4，328，348〕，（2）由邻羟基乙酰苯（Ⅲ）与1，1′-亚硫酰基双咪唑反应制得单咪唑衍生物，即2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚〔美国专利4，328，348〕。

（式中Hal为卤素，R¹，R²，X和y各自有上述的同样含义）。

先有技术中仍然存在以下几个问题：

（ⅰ）关于制备化合物（Ⅰ）的反应，

（a）用作碱的氢化钠是昂贵的并且在操作时很危险;

（b）作为溶剂的干DMF在碱中易于分解，因此难以有效地回收;

（c）某些由DMF分解出的化合物可与单-或双-（卤代）苄基卤化物反应，生成一些付产物;

（d）由于难以把化合物（Ⅰ）与付产物分离，目的化合物（Ⅰ）的产率低。

（ⅱ）关于制备单咪唑衍生物（Ⅱ）的反应，

（a）制备与邻羟基乙酰苯（Ⅲ）反应的1，1′-亚硫双咪唑必须耗用大量的1H-咪唑（通常大于2摩尔当量）。

（b）除了单咪唑化合物（Ⅱ）之外，还生成下式所示的双咪唑化合物（Ⅳ）为付产物：

（式中X和y各自为氢或卤素）

（c）因此，化合物（Ⅱ）的产率低而且必须通过纯化方法从付产物（Ⅳ）中分离出化合物（Ⅱ）。

本发明人已成功地解决了上述问题（ⅰ）和（ⅱ）。

关于问题（ⅰ），发明人采用较安全的、较便宜的碱金属氢氧化物代替氢化钠;发明人也发现，由DMF分解所得的二甲胺往往与4-氯苄基溴反应生成付产物（4-氯苄基）二甲胺，可用含二甲亚砜的溶剂代替DMF以避免产生4-（氯苄基）二甲胺，从而赋予乙烯基咪唑衍生物高产率。

关于问题（ⅱ），本发明人发现，反应介质中1H-咪唑的一半消耗于生产1，1′-亚硫酰基双咪唑，另一半用作碱;这样的碱可用其它较便宜的碱来代替。

此外，本发明人还发现，可用1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑代替1，1′-亚硫酰基双咪唑，后者是由亚硫酰氯与二倍等摩尔量的1H-咪唑反应制备的。

另外，本发明人已发展了一种将双咪唑（Ⅳ）转变为单咪唑（Ⅱ）的方法，以便提高单咪唑（Ⅱ）的产率。

本发明涉及制造乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，也涉及制备合成中间体即单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进方法。

化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）可按下述反应顺序制备。

（式中Hal，R¹和Z各自为卤素;R²，X和y各自为氢或卤素。）

乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，单咪唑衍生物（Ⅱ）可用作制备乙烯基咪唑衍生物的中间体。〔美国专利4，328，348〕

图1，曲线表明在某时间间隔内，纯双咪唑衍生物5转变为相应的单咪唑衍生物4的量，图中，纵轴表示单咪唑的量（百分数，%），横轴表示反应时间（小时）。附有以下每一标记的曲线之含意如下：

未加入酸：○-○

P-TSOH（对甲苯磺酸）（0.1摩尔当量）：●-●

P-TSOH（对甲苯磺酸）（1.0摩尔当量）：

BF₃·0（n-C₄H₉）₂（0.1摩尔当量）：□-□

CF₃COOH（0.1摩尔当量）：■-■

MSOH（甲磺酸）（0.1摩尔当量）：△-△

KHSO₄（0.1摩尔当量）：▲-▲

本发明涉及制备式（Ⅰ）所示化合物的一种方法：

（式中R¹为卤素;R²，X和y各自为氢或卤素）

该方法包括在含有二甲亚矾的溶剂中，在碱金属氢氧化物存在下，由式（Ⅱ）所示的化合物与单-或双-（卤代）苄基卤化物进行反应;