[其他]1，4-二氢-2，6-二甲基-3-(烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基)-4-(取代苯基)-吡啶-5-羧酸酯类的制备

说明书

本发明涉及1，4-二氢-2，6-二甲基-3-（烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基）-4-（取代苯基）-吡啶-5-羧酸酯类、它们的立体化学异构体及其可供药用的盐类的制备方法。

本发明提供制备1，4-二氢-2，6-二甲基-3-（烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基）-4-（取代苯基）-吡啶-5-羧酸酯类的方法。这些酯类具有如下的通式（Ⅰ）：

式中：

Ar代表3-硝基苯基或2，3-二氯苯基;

A代表含有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基;

R代表含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，这个烷基也可以是被含有1至6个碳原子的烷氧基选择性地一元取代的;

R₁代表含有1至4个碳原子的烷基。

该方法的特点是使通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的化合物缩合，并使缩合物与通式（Ⅴ）的化合物反应，以得到通式（Ⅵ）的化合物。

上面所说的化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）分别是：

Ar-CHO （Ⅱ） CH₃COCH₂COOA₁（Ⅲ）

式（Ⅱ）中Ar的定义如上所述;式（Ⅲ）中A₁代表下列基团之一：

（a）前面定义的基团R;（b）通式（Ⅳ）所示的基团：

式中A和R₁的定义如上所述;（c）能容易地转变成（b）所定义的那些基团的基团。

所说的化合物（Ⅴ）是

其中，如果A₁代表上述（a）中所定义的基团，则A₂就代表（b）中或者（c）中所定义的基团;如果A₁代表（b）中或（c）中所定义的基团，则A₂就代表（a）中所定义的基团。

所说的化合物（Ⅵ）是：

式中A₁、A₂和Ar的定义如上所述;并且，如果基团A₁和A₂中有一个是代表（c）中所定义的基团，那就将A₁和A₂中的这一个基团转变成（b）中所定义的基团。

应该理解，各种合成路线都是包含在上述方法范围之内的。下面的反应式说明了几种合成路线，式中X代表卤原子，其它可变基团的定义

如上所述。

例如，酯类（Ⅰ）可按下述方法制备：先使乙酰乙酸卤烷酯（Ⅲa）（Ⅲ：A₁＝AX）与醛（Ⅱ）缩合，缩合物再与3-氨基乙烯酸烷基酯或3-氨基丁烯酸烷氧基烷基酯（Ⅴa）（Ⅴ：A₂＝R）反应，然后把所得的吡啶衍生物（Ⅵa）（Ⅵ：A₃＝R;A₁＝AX）与4-氰基-4-（3，4-二甲氧基苯基）-5-甲基己胺或其衍生物（Ⅶ）反应，使（Ⅵa）中的AX基团转变成式（Ⅳ）所示的基团。

或者，在成环前，将（Ⅳ）式所示的基团引入到化合物（Ⅲ）中。这些合成路线都是从化合物（Ⅲb）开始的;其中一条合成路线是化合物（Ⅲb）与式（Ⅱ）的醛缩合，所得缩合物再与3-氢基丁烯酸酯（Ⅴa）反应。所说的化合物（Ⅲb）是

它是由胺（Ⅶ）经过通常的烷基化反应引进羟烷基HO-A（化合物Ⅷ），并使烷基化了的胺与双烯酮反应而制得的。

上述方法包括了吡啶环的合成。如果吡啶衍生物（Ⅵa）已可以得到，那就只需要将它与胺（Ⅶ）缩合就可以了。这种缩合反应本身就包括在本发明的范围之内。当X是氯原子时，缩合反应在甲苯或二甲苯中加加热回流下进行比较好，而当X是溴原子时，则缩合反应可以在较低的温度下于二甲基甲酰胺中进行。

所得的酯类（Ⅰ）可按通常已知的方法进行纯化。这些酯的可供药用的盐可以用常规方法从碱来制得。医药上用得比较多的酸加成盐是它们的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。这些酯的立体异构体可用常规方法分离。

酯类（Ⅰ）和它们的立体异构体及其盐类具有有价值的抗高血压活性，并且也是治疗冠心病的有效药物。

按照C.S.韦尔在《生物计量》杂誌（C.S.Weil：Biom-etrics    8，249，1952）中所叙述的方法用小鼠口服试验测定酯类（Ⅰ）的半数致死量。