[其他]二氢吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及某些二氢吡啶，特别是涉及在连接到2-位的支链上具有羟基或者氧的取代基的某些1，4-二氢吡啶，这些化合物用作抗局部缺血剂、抗高血压剂以及合成用中间体。

本发明的化合物减缓钙向细胞内运动，因此这些化合物能够延迟或者阻止据认为在局部缺血条件下因钙在细胞内积累而引起的心脏挛缩。在局部缺血期间过量钙的流入，将会产生许多附加的有害作用，这种有害作用会进一步损害局部缺血的心肌。这些有害作用包括：在三磷酸腺苷生产时氧的利用更不充分，线粒体脂肪酸氧化作用的活化，并且可能促使细胞坏死。因此，这些化合物可以用于治疗或者防止诸如心绞痛、心律失常、心脏病和心肥大等各种心脏疾病。这些化合物也有血管舒张活性，因为这些化合物能够抑制钙向血管组织细胞内流入，而且它们也可以用作抗高血压剂和治疗冠状血管痉挛。

本发明提出了一些新颖的（Ⅰ）式结构的1，4-二氢吡啶衍生物及其药学上可接受的盐，

---（Ⅰ）

式中R是任意取代的某个芳基或者芳杂基;R¹和R²各自独立地是C₁-C₄烷基或者2-甲氧基乙基;y是-（CH₂）_n-（式中n为2、3或者4）、-CH₂CH（CH₃）-或者-CH₂C（CH₃）₂-。

在本说明书中采用的术语“芳基”包括未取代的苯基和例如，被一个或二个取代基取代的苯基，例如这种取代基各自独立地由硝基、卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、三氟甲基和氰基中选出的。它还包括1-萘基和2-萘基。

“卤”指的是F、Cl、Br或者I。

在本说明书中用于表示R的术语“芳杂基”指的是可以任意取代的芳香族杂环基团，例如其中包括苯并呋喃基，苯并噻吩基，由甲基、硫代甲基、卤或者氰基任意单取代的吡啶基，喹啉基，苯并唑基，苯并噻唑基，呋喃基、嘧啶基，噻唑基，2，1，3-苯并噁二唑基〔4〕，2-1，3-苯并噻二唑基〔4〕以及被卤或者C₁-C₄烷基任意单取代的噻吩基。

具有三个或者多个碳原子的烷基或者烷氧基，可以是直链或者支链基团。

R优先选用被从卤和CF₃中选出的一个或者两个取代基取代的苯基，或者是2-氯吡啶基〔3〕。最优先选用的R是2-氯苯基、2、3-二氯苯基、2-氯-3-三氟甲基苯基或者2-氯吡啶基〔3〕。

在优选的条件下，R₁是CH₃、R₂是C₂H₅，或者R¹是C₂H₅、R²是CH₃、最好R¹是CH₃、R²是C₂H₅。

y优选-（CH₂）₂-、-（CH₂）₄-、-CH₂CH（CH₃）-或者-C₁H₂C（CH₃）₂-。

含有一个或者多个不对称中心的（Ⅰ）式化合物，以一对或者多对映异构体对的形式存在，这样的对映异构体对或者单个对映异构体可以用物理方法，例如在本技术领域中熟练的技术人员所知道的那些诸如使母体化合物或者其适当的衍生物分步结晶或者色层分离等方法，加以分离。本发明包括分离对映异构体对以及其混合物，例如以其外消旋混合物形式或者为分离的旋光性异构体形式等存在。

本发明的化合物可以用许多方法加以制备，这些方法包括：

（1）y为-（CH₂）₂-的（Ⅰ）式化合物制备如下：