[其他]山梨糖偶酰的制备方法及其中间体

说明书

分子式为

的S-6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮，又名S-2，3-二氢-6-氟螺旋〔4氢-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮（美国名称：山梨糖偶酰），是一种高效的醛糖还原酶抑制剂，它在有效地控制糖尿病的慢性并发症方面，具有特殊的价值。（Sarges，美国专利№    4，130，714）

本发明涉及的是如下式的手性化合物

其中R是氢，或苄氧基羰基，Y是羟基或氨基，它们可用作合成山梨糖偶酰的中间体;本发明还涉及用于制备这些中间体的方法;以及把中间体转化为山梨糖偶酰的方法。

在此之前，山梨糖偶酰是在大量溶剂中，用剧毒二甲氧基马钱子碱作为拆解试剂，通过拆开如下式的相应的外消旋6-氟螺旋〔苯并二氢吡喃4，4′-咪唑啶〕-2′，5′-二酮

制备（Sarges，美国专利4，130，714），或用（-）-3-氨基甲基蒎烷，或（+）-3-氨基甲基蒎烷，或（-）-2-氨基-2-降蒎烷/奎宁混合物作拆解试剂来制备（Sysko，欧洲专利申请公布№109，231）。另外，山梨糖偶酰也可通过别种合成法制备，所要求的手性在合成过程中得到（Sarges，美国专利4，286，098）。

我们最近的美国专利4，435，578描述了一种改进的制备山梨糖偶酰的方法：将如下式的脲基化合物

以S-6-氟-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸的D-（+）-（1-苯乙基）胺盐或L-（-）-麻黄盐的形式拆开，接着在冰醋酸中经一简单的环化作用得到山梨糖偶酰。

令人惊奇的是，现在我们还发现，如下式的6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）-4-羧酸

的产物母体，能容易地以它的1-（-）-α-甲基苄基胺盐的形式拆开，以制备S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸（分子式如（Ⅱ），其中R为苄氧基甲酰基，Y为羟基）。后者能转化得到迄今不能获得的分子式为（Ⅱ）的中间体，进而直接转化成山梨糖偶酰，从而提供了一种该有价值的药剂的改进的合成方法。从上述分子式（A）的外消旋咪唑啶，经由如下式：

的氨基酸，能方便地获得外消旋产物母体。用这种方法，只需要一种极易获得的，相对便宜的旋光胺，即可使山梨糖偶酰有较高的收率。与此同时，还避免了使用剧毒的拆解试剂。若经由6-氟-4-苯并二氢吡喃-4-酮产物母体把不需要的对映体从母液中分开，再循环到新的外消旋物中，这一方法的效率可进一步提高。

本发明包括上述分子式（Ⅱ）的手性化合物，它包括阳离子盐（当Y为羟基时）和酸性加成盐（当R是氢时），这样，定义了：

S-6-氟-4（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-羧酸及其阳离子盐;

S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-羧酸，它的阳离子盐，及其酸性加成盐;

S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺和

S-6-氟-4-氨基苯并二氢吡喃-4-甲酰胺及其酸性加成盐。

所说的阳离子盐包括（但非限于）碱金属（如：钠、钾），碱土金属（如：钙、镁）和胺（如：氨、甲胺、苄胺，1-（-）-α-甲基苄胺·三乙胺）盐;和季铵盐。所说的酸性加成盐包括（但非限于）盐酸、硝酸、硫酸、苯磺酸、酒石酸等的盐。

本发明的关键在于发现了S-4-（苄氧基甲酰氨基）-6-氟苯并二氢吡喃-4-羧酸的晶状1-（-）-α-甲基苄胺盐及其旋光拆开方法，后者也是本发明的一部分。这一关键性的盐可以容易地转变为化合物（Ⅱ）的游离酸形式（其中R是苄氧基甲酰基，Y是氢），然后转变为一种或另一种先前不能获得的分子式为（Ⅱ）的手性化合物，每种皆可一步转化为山梨糖偶酰。

本发明还包括下述的一步制备山梨糖偶酰的方法：

（a）、制备山梨糖偶酰的方法，包括用大约一当量强碱在无水，惰性反应有机溶剂中处理S-6-氟-4-（苄氧基甲酰氨基）苯并二氢吡喃-4-甲酰胺，处理最好在50～100℃下进行。其中溶剂是（C₁-C₅）链烷醇，碱是强碱性的（C₁-C₅）碱金属醇盐。最好选用甲醇和甲醇钠。