[其他]制备取代苯乙烯衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备取代苯乙烯衍生物的方法。

白三烯类和5-羟基二十碳四烯四烯酸（5-HETE）被认为是参与发生过敏症，哮喘，发炎等等的物质，而5-脂氧合酶是参与生物合成上述物质的一种酶。

因此具有5-脂氧合酶抑制能力的化合物对治疗和预防过敏症，哮喘，发炎等等有用，因而热切期望发展有效的5-脂氧合酶抑制剂。

本发明的目的在于提供5-脂氧合酶的抑制剂。

虽热咖啡酸及其甲酯已知是具有5-脂氧合酶抑制能力的物质〔Biochem，Biophys.Acta    792，92（1984）〕但它们的抑制能力并不令人满意。

在这样的情况下。本发明的发明者们以获取有优良的5-脂氧合酶抑制能力的化合物为目的做了许多研究，并找到具有一基团通式为

的取代苯乙烯衍生物，其中X代表-羟基或-低碳烷氧基，q为一整数2或3，以及所含碳原子总数至少为8，最好为12〔在下文中，称作取代苯乙烯衍生物（Ⅱ）〕，具有强的5-脂氧合酶抑制能力。

本发明的概述

本发明提供了制备具有基团通式为

的取代苯乙烯衍生物的方法，上式中X表示～羟基或～低碳烷氧基，q为一整数2或3，上述基团含碳原子总数至少为8。

附图简述

1至5各图表示以下所示的取代苯乙烯衍生物（Ⅱ）对5-脂氧合酶的酶活性抑制效果。

在每个图中，也显示出作为对照的咖啡酸（Ⅰ）的抑制曲线。

在本说明书中，“低碳烷氧基”通常意为具有1至4碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基或诸如此类。

在通式（Ⅰ）中，“（X）q-”意为2或3个以X代表的取代物与苯基相结合。然而，最好这些2至3个取代物结合至基团（Ⅰ）苯基上互相邻近的位置。而且q最好为整数2和取代物X的位置最好是苯基上的间-和对-位。每个取代物X可以彼此不同。

依照本发明所用的取代苯乙烯衍生物（Ⅱ）通常有一烃基，羰基团，酯的基团，酰氨的基团，醚的基团，羰基团等等，附加于上述通式（Ⅰ）的基团上。

上述的取代苯乙烯衍生物（Ⅱ）的碳原子总数至少为8，最好至少为12，虽然对它并无特别的上限，但最好在30或以下。

作为取代苯乙烯衍生物（Ⅱ）的例子，提述下列化合物：

ⅰ）化合物（Ⅲ）以通式代表如

其中R₁表示具有3至10碳原子的烷基，它可以是被卤素取代的，而X和q具有如前述相同的含义。

关于R₁，具有3至10碳原子的烷基可以是一直链的或者有支链的，例如正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正庚基，正辛基等等皆有提及。

至于可以出现在烷基R₁中的取代卤素，提出的有氯，溴等等而氯是特别推荐的。-COOR₁部分含有被卤素取代烷基的例子包括

-CO-O-（CH₂）₃-CH₂-Cl，

-CO-O-（CH₂）₃-CHCl₂，

等等。

这些化合物（Ⅲ）可藉，例如酯化咖啡酸或它的活性衍生物制备。

作为咖啡酸的活性衍生物的例子提及有酰基卤类（酰基氯、酰基溴，等等），混酸酐类（氯甲酸乙酯，等等），盐类（三乙胺等）以及诸如此类。

反应是按照通常酯化反应进行的。亦即反应通常是在搅拌下，最好有一酸催化剂存在下，将咖啡酸和一规定的醇加热实现的。

使用规定的醇（30至100当量）作为反应溶剂，以及采用对甲苯磺酸，无水盐酸或相若者作为酸催化剂，最好为无水盐酸（0.01至0.5当量）。

反应温度约为80至100℃，反应时间约为3至4小时。

ⅱ）化合物（Ⅳ）通式为

其中R₂和R₃各表示为一氢原子，低碳烷氧基或羟基而Z则表示一下列式子的基团

-O-（CH₂）_n-CH＝CH-

-NH-（CH₂）_n-CH＝CH-或

-NH-（CH₂）_n-

其中n为1至4的整数。