[其他]N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物的抗肿瘤组合物，以及它们的制备过程

说明书

本发明是关于新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲的化合物，含有它们作为活性成份的抗肿瘤组合物，用这些化合物治疗癌症的方法，以及生产这些化合物的过程。

N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物是美国专利4，321，388揭示的。据其透露这些化合物是用作农药和药品（抗肿瘤药）。日本未审查的专利公开No.109721/1982揭示，N-苯甲酰基-N′-吡啶基（嘧啶基）氧苯基脲化合物用作抗肿瘤药物。

可是，人们并不知道新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物，其中苯甲酰基2-位上有氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，苯基3-位上有三氟甲基以及嘧啶基5-位上有氢原子或卤素原子，具有高度的抗肿瘤活性。

本发明者对N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物上取代基的改变进行了广泛的研究，终于发现新的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物，其中苯甲酰基2-位上有氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，苯基3-位上有三氟甲基，以及嘧啶基5-位上有氢原子或卤素原子，具有高度的抗肿瘤活性。此种类型的化合物通常难溶于水和有机溶剂，因此不易被肠吸收。所以，依据给药的方式，它们有时难于显示抗肿瘤活性，以致这些药在腹膜内投与以达治疗目的时就有了限度。反之，已发现本发明中的化合物对治疗肿瘤和癌实际上是有用的，而且用简单的给药方法和简单的给药配方就显示出优异的抗肿瘤活性，而不产生副反应。本发明就是以这些发现为依据的。

本发明提供了具有式Ⅰ的N-苯甲酰-N′-嘧啶氧苯基脲化合物

式中X为氢原子、卤素原子、硝基或三氟甲基，以及Z为氢原子或卤素原子。

本发明也提供了含有这样的化合物作为活性成份的抗肿瘤组合物，用这样的化合物治疗癌症的方法，以及生产这样的化合物的过程。

现在，对本发明做更为具体地详细描述。

在上述式Ⅰ中，X为卤原子或硝基较好，而以硝基更好。同样地，Z为卤原子较好。在式Ⅰ中作为卤原子的X和Z，可提及的是氯原子、溴原子、碘原子等。

上述式Ⅰ中的N-苯甲酰基-N′-嘧啶氧苯基脲化合物可以按下面例示方法制备：

〔A〕

在上式中，X和Z如上述定义。

作为在上述反应中，使用的溶剂，可提及的是苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二氧六环、二甲基亚砜等。

在上式中，X和Z如上述定义。

作为在上述反应中，使用的溶剂，可提及的是甲苯、二甲苯、单氯苯、酯酸乙酸、二氧六环等。

在上述反应中用作起始原料的苯胺化合物和苯异氰酸酯化合物可以按下面例示方法制备。

〔C〕

其中Hal是卤素原子，Z如上述定义。

作为被使用的碱性物质可提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。作为溶剂可提及的为非质子极性溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺：酮类如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮等。

其中Z如上述定义。

作为溶剂使用，可提及的是对光气呈惰性的溶剂，例如甲苯、二甲苯、单氯苯、醋酸乙酯、二氧六环等。

现在，对本发明中化合物的合成的特例加以描述。

合成实施例1：

合成N-（2-硝基苯甲酰基）-N′-〔4-（5-溴-2-嘧啶氧基）-3-三氟甲基苯基〕脲（化合物No.1）

（1）在烧瓶中加入50ml含有4.18g5-溴-2-氯嘧啶、3.5g2-三氟甲基酚和5.96g碳酸钾之二甲基亚砜溶液，在120℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入水中，以醋酸乙酯提取。提取物以水洗，用无水硫酸钠干燥。然后蒸去醋酸乙酯，残留物以硅胶柱色谱法提纯，于是得5.03g5-溴-2-（2-三氟甲基苯氧基）嘧啶，折射率（n^30.2_D）为1.5417。

（2）在烧瓶中装入5.0g上述步骤（1）中得到的取代了的嘧啶，并溶于25ml浓硫酸中。然后将含有1.2ml60%的硝酸和3ml浓硫酸的溶液混合物在室温和30分钟期间内逐渐滴加之，该混合物在室温反应20分钟。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，以醋酸乙酯提取。提取物水洗，以无水硫酸钠干燥。然后蒸去醋酸乙酯，便得4.8g5-溴-2-（2-三氟甲基-4-硝基苯氧基）嘧啶，折射率（n^32.2_D）为1.5719。