[其他]新的神经节苷脂衍生物

说明书

本发明涉及的是新的功能性神经节苷脂衍生物，更确切地讲是新的酯类及酰胺类，制备它们的过程，含有神经节苷脂的酯类和酰胺类的药用制剂，以及神经节苷脂的酯类和酰胺类的医疗用途。

神经节苷脂类是各种动物组织或器官所含有的天然产物，首先存在于中枢神经系统和末稍神经系统的组织中，此外也还存在于肾上腺髓质，红血球，脾和其它地方，从这些地方可以将其以纯化的形式提取出来。目前，已有可能对大多数这样获取的神经节苷脂建立起其基本的结构。它们是莆糖神经鞘脂类，也就是将一个低聚糖与一个神经鞘氨醇和一定数量的唾液酸以葡萄糖苷键或酮糖苷键相连接而得到的化合物。迄今为止，在文献上所描述的及以纯化形式得到的神经节苷脂并不表示单一的化学化合物，除了可能是它们的糖类部分（低聚糖）以外作为神经酰胺和唾液的组分都是在一定限度内极其易变的。因此，甚至在谈到“纯”神经节苷脂的时候，这种表达也被广泛地解释为，是指一种神经节苷脂，其中至少有一部分，例如糖类部分从化学的观点来看，是单一的和有特征的。至此，在更详细地描述本发明的背景之前，留心一下下边的通式是有用的，该通式包括了迄今所获得的所有纯化形式的神经节苷脂的结构，并且强调了根据本发明（通式Ⅰ）而进行了功能上的改进的功能。

在此式中，一个由最多为5个单糖形成的低聚糖基，是以一个葡糖苷键与一个神经酰胺残基相连接的，而且与一个或更多个唾液酸基相连接，藉助于一样多的葡糖苷直接键和一个或更多个这样的键象剩下的唾液酸残基一样是通过酮糖苷键相接在一起的。该通式表示了糖类部分、唾液酸和神经酰胺的羟基，以及上述的带有唾液酸和神经酰胺以及唾液酸的羧基的葡糖苷键。形成式Ⅰ的神经节苷脂类的一部分的唾液酸，具有通用的结构Ⅱ

式中，一个或更多个一级或二级羟基还可以被酰化，其中的酰基是由乙酸或羟基乙酸而衍生来的。存在于神经节苷脂中的唾液酸数目一般是1至5。

唾液酸残基是通过2位上的羟基与低聚糖的羟基形成的酮糖苷键连在低聚糖上的。当几个唾液酸相连在一起时，它们的分子是以两个唾液酸的2位及8位上的羟基所形成的酮糖苷键连在一起的。神经节苷脂类的唾液酸，包括以上所述的纯化的神经节苷脂类在内，是不同的化学单元酸的混合物，如N-乙酰神经氨酸和N-羟乙酰神经氨酸，其中前者占多数，而且可能是它们的O-酰化衍生物的一种或几种，例如8-0-酰化衍生物。

神经节苷脂类是以金属盐形式在自然界发现的，如钠盐，所以它是成盐的唾液酸的羧基功能。游离形式的神经节苷脂，可以用酸式离子交换树脂对其盐类进行处理而很容易地得到，例如钠盐，譬如选用Dowex    AG50×8H式的树脂。

式Ⅰ的神经节苷脂中的神经酰胺基，通常代表几个具有下式之一的N-酰基神经鞘氨醇，

式中，n＝10～16，酰基是从具有16至22个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸或相应的醇酸衍生来的。

低聚糖是由最多为5个单糖或其带有一个酰氨基的衍生物组成的，特别是己糖及其上述形式的衍生物。然而，至少有一个葡萄糖或半乳糖分子总是存在于低聚糖中。以上述糖类的酰氨衍生物而存在的残基，最常见的是N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡萄糖胺。

为了更好地说明式Ⅰ所包括的神经节苷脂类的结构，特别是糖类部分，唾液酸和神经酰胺之间键的特征，下面复制了一个只含有一个唾液酸的“纯”GM神经节苷脂的式子，（由N-乙酰胺酸或N-羟乙酰神经氨酸代表）。

神经节苷脂在神经系统中具有重要的功能，这一点是众所周知的，而且近来已经表明，神经节苷脂在治疗末稍神经系统病变时是有用的。神经节苷脂的治疗作用，似乎是包括神经细胞的刺激萌发现象和激活传导神经冲动所包括的膜酶中，如三磷酸腺苷酶的（Na⁺，K⁺）酶。由神经节苷脂刺激的神经萌发促进受损神经组织功能的恢复。

已经进行了更深入的研究以发现能够证明在治疗神经系统病变方面比神经节苷脂类更为有效的化合物。这些研究已导致了发现神经节苷脂的内酯，在促进神经萌发和激活传导神经冲动所包含的膜酶，如三磷酸腺苷酶的（Na⁺，K⁺）酶，比神经节苷脂脂本身更为有效的例子，内酯是神经节苷脂的一个或更多个糖类部分的羟基以一个或多个唾液酸的羧基进行酯化的（分子间反应），并形成了同样多的内脂环（见美国专利第4476119号）。