[其他](R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

本发明是关于新的化合物-（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺和它的制备方法。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物。

英国专利No.1，309，692介绍了化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（熔点122℃），并指出该类型化合物可用于治疗，例如用来治疗运动疾病、运动机能亢进、张力过强和癫痫。

此外，英国专利还提到这些化合物能应用于正常和病态情况下的记忆缺失。

继续该领域的研究，我们制备并分离了α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的右旋对映体，并且发现该右旋对映体以完全没有预料到的方式不同于已知的外消旋体。

（1）右旋对映体的记忆效能比外消旋体约高10倍，

（2）右旋对映体的毒性比外消旋体低3倍。

由于右旋对映体具有上述两点未预料到的特点，所以α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺右旋对映体更适合用来治疗脑力不足，记忆缺失以及学习、研究和集中精力的困难。

因此，本发明是关于绝对构型为R的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的右旋对映体，该化合物实质上不含有绝对构型为S的左旋对映体。

按照本发明，不能直接从外消旋体中通过分离两个对映体的方法得到（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。右旋对映体可由下法之一制得。

（a）、使（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次先与（1）具有一般式HalCOOZ的卤代甲酸烷基酯反应，式中Hal代表卤原子，Z代表具有1～4碳原子的烷基，卤代甲酸烷基酯最好为氯代甲酸乙酯。再与（2）氨反应。

反应通常于-10～-60℃在二氯甲烷中进行。

在反应中使用的（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，可按原来已知的方法从外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸中，通过化学方法拆开外消旋混合物而制得。例如，将（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸和具有旋光活性的碱反应形成盐，再在适当溶剂（如苯）中，用连续结晶法分离（R）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所生成的盐。

可用于拆开外消旋混合物的、具有旋光活性的碱有生物碱类（如番木鳖碱、奎宁、马钱子碱、奎尼定、辛可尼定）和胺类（如α-甲基-苄胺和脱氢枞胺）（参见S·H·WILEN等，四面体（Tetrahe-dron），33，（1977），2725～2736〕。应用α-甲基-苄胺和脱氢枞胺可得到特别满意的结果。

作为起始原料的外消旋体（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可通过皂化相应的烷基酯类制得，其合成已在英国专利No.1，309，692中叙述。

（b）、环化具有下式的（R）-2-氨基丁酰胺

式中，X代表ZOOC-或HaICH₂-基，Z是具有1～4碳原子的烷基，Hal为卤原子，最好为氯或溴;Y代表-CH₂-或-CO-基，当X代表ZOOC-基时，Y须是-CH₂-基，当X代表HalCH₂-基时，Y须是-CO-基。

（R）-2-氨基-丁酰胺（式A）在惰性溶剂（如甲苯或＝氯甲烷）中，于0℃～溶剂沸点的温度下进行环化。在作为催化剂的碱性物质存在下，有利于进行环化反应。当式A化合物为酯（X＝ZOOC-）时，催化剂最好是2-羟基吡啶，当式A化合物为卤化合物时（X＝HalCH₂-），催化剂最好是溴化四丁铵。

当X代表ZOOC-基和Y为-CH₂-基时，式A的化合物是（R）-4-〔（1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯，一般式为ZOOCCH₂CH₂CH₂NHCH（C₂H₅）CONH₂，式中Z的定义同上。使（R）-2-氨基-丁酰胺和4-卤代丁酸烷基酯缩合，得到（R）-4-〔〔1-（氨基羰基）丙基〕氨基〕丁酸烷基酯。4-卤代丁酸烷基酯的一般式为ZOOCCH₂CH₂CH₂HaL，式中Z的定义同上，HaL为卤原子。