[其他]9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的9-或11-取代阿朴长春蔓胺酸衍生物和这些化合物的制备方法。尤其是，本发明关系到新的、外消旋的和光学活性的具有式（Ⅰ）的硝基-和氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物及其盐。

其中R是9-或11-硝基或氨基。

本发明的另一方面是，提供制备式（Ⅰ）新化合物及它们的盐的方法。该方法包括将式（Ⅱ）的阿朴长春蔓胺酸硝化

需要时，将所得9-和（或）11-硝基阿朴长春蔓胺酸（可以在从反应混合物中分离后）还原，并且如果需要，将所得式（Ⅰ）化合物进行拆分，其中R具有同上述定义同样的含义，并且（或）如需要，将同一物转变成它的盐。

9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸分别如式（Ⅰa）

而相应的由它们还原所得的氨基化合物如式（Ⅰc）

式（Ⅰ）的新化合物（R定义如上）是制备A环取代的有生物活性的象牙宁（eburnane）衍生物的有用中间体，诸如硝基阿朴长春蔓胺酸酯和酰氨基阿朴长春蔓胺酸衍生物已分别在我们的同时未决的匈牙利专利申请第2704/84和2703/84号中公开了。

按照本发明，式（Ⅰ）化合物是由式（Ⅱ）的阿朴长春蔓胺酸硝化制备的，并且，如需要，将所得硝基化合物随后还原。阿朴长春蔓胺酸是一已知化合物，它首先在匈牙利专利说明书第160，367号（英国专利说明书第1，252，618号）中被描述过。

在本技术领域中还没有硝化阿朴长春蔓胺酸的已知工艺方法;9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸是新化合物。另一方面，长春蔓胺和阿朴长春蔓胺的9-和11-硝基衍生物是已知化合物，它们可以-例如-分别按照在法国专利说明书2，341，585、2，320，302和2，342，980号中所描述的方法来制备。长春蔓胺和阿朴长春蔓胺都是在冰乙酸中用硝酸进行硝化的，其结果是，得到一个含有一定比例的9-和11-硝基化合物的混合物。对于长春蔓胺，该硝化反应有利于形成11-硝基-长春蔓胺（〔《比利时化学会通报》88，1-2（1979）〕〔Bull.Soc.Chim.Belg.88，1-2（1979）〕）;而当硝化阿朴长春蔓胺时，9-硝基长春蔓胺以较高的比例获得。并未找到有效的方法来改变这两种异构件的比例，它们仅能用很麻烦的色谱方法来分离，并要以大量损失原料为代价。

按照本发明，阿朴长春蔓胺酸也是以在冰乙酸介质中用硝酸硝化为好。然而，我们出乎意料地发现，适当地选择反应条件能在一定范围内影响硝化产物〔式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物〕的比例。这样，若反应在纯冰乙酸中或在含有1～2%（体积/体积）的乙腈或二甲基甲酰胺的冰乙酸中进行，约能以等量获得式（Ⅰa）和（Ⅰb）的9-和11-硝基-阿朴长春蔓胺酸，另一方面，如果冰乙酸中含有10～15%（体积/体积）的氯仿，反应则向生成11-硝基-阿朴长春蔓胺酸的方向移动。

另外，硝化的进程能受温度改变的影响。虽然反应能在很广的温度范围内完成，例如在-15℃和+45℃之间，但最好是在0℃和+16℃间操作。在此温度区间内，当温度较低时，11-硝基阿朴长春蔓胺酸占优势，伴生的杂质的量保持在5%以下。当温度在上限温度附近时，两种硝基异构体的获得量近乎相同，同时那种难以鉴别的副产物的量也略微增加。

如反应在0℃和+16℃之间进行，则反应在约两小时内完成。将 硝化所得混合物倾于冰水，9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸以它们的硝酸盐的形式一起沉淀出来，所得产物的总产率很高（约75～85%）。这两种化合物最好是通过硝酸盐结晶来分离。将所得混合物用50%醇水溶液重结晶，首先得到9-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐，然后将母液（在放置析出少量混合产物后）浓缩，纯的11-硝基阿朴长春蔓胺酸硝酸盐便沉淀出来。分离后，可以用已知的方法使9-和11-硝基阿朴长春蔓胺酸从各自的硝酸盐中游离出来，方法是先将其溶于碱性水溶液中，再加计算量的酸使沉淀析出。最好是，把硝酸盐溶于用氢氧化钠碱化的乙醇溶液（50%）中，然后用计算量的盐酸使相应的阿朴长春蔓胺酸衍生物析出。

按照本发明，式（Ⅰc）和（Ⅰd）的氨基化合物是由相应的式（Ⅰa）和（Ⅰb）的硝基化合物经还原制成的。