[其他]新型药剂制法

说明书

本发明涉及新的药剂制法，特别是新的4-苯基-2-三氟甲基-1，3-二氧杂环-5-某基庚烯酸衍生物的制法。这些衍生物可抗一种或多种凝拴质A₂的作用（以下称为“TXA₂”），并可作治疗药剂。

众所周知，TXA₂是一种血小板聚合剂，也是一种很强的血管收缩剂。TXA₂还是支气管和气管平滑肌的强收缩剂，因而TXA₂对许多疾病都能治疗。例如局部贫血性心脏病、象心肌梗塞、心绞痛、脑血管病，象暂时性大脑局部贫血，周期性偏头痛，中风;周围血管疾病如动脉粥状硬化、微血管病、高血压和由于脂质不平衡引起的血凝块病，还有肺病和肺拴、支气管呼吸困难，支气管炎、肺炎，呼吸困难肺气肿等。因此，人们可以期望有种颉抗TXA₂作用的化合物，用来对预防和上述的一种或多种疾病以及任何其他需要对抗TXA₂作用的病。

从我们的公开号为“94239”的欧洲专利申请中可知结构式Z的4-苯基-1，3-二氧杂环己烷-某基链烷酸衍生物，当其在二氧杂环己烷环的4及5位上有顺式相对立体化学构型、且环上的Ra和Rb为氢，烷基，卤代烷基、烯基及任意取代的芳基或芳烷基。Rc为羟基，烷氧基或链烷亚磺酰氨基，n为1或2，A为乙烯或1，2-亚乙烯基，y是由烷基任意取代的（2-5c）聚亚甲基，苯环β带有一个或2个任意取代基。具有颉抗一个或多个TXA₂作用的性质，（以下称作颉抗“TXA₂作用”）。我们业已发现并且其中就存在着我们发明基础的结构式Z的新化合物，它表现出特别有效的颉抗TXA₂作用，在这里Ra是三氟甲基，Rb是氢，Rc是羟基，n是1，A是顺式-1，2-亚乙烯基，y是1，3亚丙基和苯环，B是邻-羟苯基。

本发明给出新化合物5（Z）-7（〔2，4，5-顺式〕-4-邻-羟基-苯基-2-三氟甲基-1，3二氧杂环己烷-5-某基）庚烯酸外消旋或左旋旋光的结构式Ⅰ的化合物或其盐。

要知道，“有旋旋光意味着有负旋光性的结构式Ⅰ化合物的较强旋光性，这种负旋光性在使用甲醇作溶剂，在钠D线上测定的。在上述结构式中所示的特殊构型不必与绝对构型相对立。

最适用的结构式Ⅰ化合物的盐类是：例如带有适于上述化合物生产、离析或纯化的碱的盐或带有可提供适用于医疗用的，生理学上能接受的阳离子的碱的盐。前一类是、钠、钡、铝、铵盐及带有有机碱，如带有哌啶或吗啉的盐和带有旋光性碱的盐，如带有麻黄碱和α-甲苄胺的盐。带有哌啶的盐对于离析和纯化特别有用。在所举的例子中，适用于药用的盐是碱金属和碱土金属盐（如钠、钾、镁和钙盐）、铵盐和带有各种有机碱的盐，如带有吗啉、哌啶和三乙醇胺的盐。

结构式Ⅰ化合物可以由公开号为94239的欧洲专利申请中所描述的任一个类似的方法制得。作为本发明的进一步特征是用这些方法制得外消旋的或左旋旋光的结构式Ⅰ化合物。典型的可取的制作方法如下：

（a）结构式Ⅱ的酚衍生物的脱保护。在该化合物中的Rd是一个适当的酚保护基团，如（1-6c）烷基，（3-6c）链烯-2-基，三（1-4c）烷基甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，1-芳基-（1-4c）烷基，（1-6c）烷酰基或芳酰基例如甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、三甲甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，苄基，1-苯乙基，甲酰基，乙酰基或苯甲酰基。

脱保护的反应条件必须依赖于所用的保护基团。但一般来说，在化学上相似的化合物中脱去相同的保护基团所采用的是标准工艺条件。例如，当Ra为（1-6c）烷基（特别是甲基）时可以一种合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮中有例如温度50-160℃范围内与硫乙醇钠共同加热可达到脱保护的目的。另一种方法是例如与二苯磷化在合适的溶剂或稀释剂（如四氢呋喃或叔丁基甲基醚）中，在0°-60℃下反应，可以脱去乙基或甲基保护基团。同样地，通过碱催化水解反应〔如NaOH或KOH在含水的（1-4c）烃基醇或乙二醇中〕，在例如10-60℃下反应，可脱在链烷酰基苯甲酰基保护基团，同样例如用强酸如三氟乙酸进行常规处理可以脱去烯丙基或四氢吡喃-2-基保护基。同样例如通过含水四丁基氟化铵或氟化钠进行常规处理，可脱去三甲基甲硅烷基团，而例如在液氨中用钠处理，则可除去苄基或1-苯乙基保护基团。