[其他]制备新的1-甲基-4，5-二氢乳清酸的衍生物的方法和其药用合剂的方法

说明书

众所周知，TRH（即：促甲状腺激素释放激素;L-焦谷氨酰基-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺）是医治因脑机能障碍而引起意识混乱的药品，但同时具有释放TSH（促甲状腺激素）的活性。通常认为，这种活性对其医疗意识混乱症的效果，具有不良影响。与此有关，美国专利4，100，152和4，045，556曾指出，（2，3，4，5-四氢-2-氧-L-S-呋喃羰基）-L-组氨酰基-脯氨酰胺和乳清基-L-脯氨酰胺能有效地医治上述意识混乱症，且比TRH的副作用小。

由于多方调查研究的结果，我们现在已经发现，本发明的化合物（Ⅰ）是医治或预防中枢神经系统混乱症（例如，意识混乱症）的有效药物。换句话说，本发明化合物（Ⅰ）的真正特点是，具有较强的活化中枢神经系统的作用（例如，对戊巴比妥麻醉的对抗效应，提高自发运动活性的作用，对利血平诱发的体温过低的对抗效应，对L-多巴活动的增强作用），且比TRH和上述衍生物的副作用（即TSH释放活性）小。

根据本发明，化合物（Ⅰ）或其药用酸加成盐的制造步骤如下：

（A）将1-甲基-4，5-二氢乳清酸化合物或其反应衍生物，与组氨酰基-脯氨酰胺化合物或其盐缩合。

1-甲基-4，5-二氢乳清酸化合物的化学式为：

式中，X¹为亚氨基或被护亚氨基。

组氨酰基-脯氨酰胺的化学式为：

式中，X²为亚氨基或被护亚氨基。

（B）将1-甲基-4，5-二氢乳清基一组氨酸化合物、其盐或其反应衍生物，与脯氨酰胺或其盐缩合。

1-甲基-4，5-二氢乳清基一组氨酸化合物的化学式为：

式中的X¹和X²与上步骤同。

脯氨酰胺的化学式为：

（C）将1-甲基-4，5-二氢乳清基一组氨酰基-脯氨酰胺化合物、其盐或其化学衍生物，转变成与其相应的酰胺。

1-甲基-4，5-二氢乳清基-组氨酰基-脯氨酰胺的化学式为：

式中的X¹和X²与上步骤同。

（D）当步骤（A）、（B）或（C）所得产物的X¹和（或）X²是被护亚氨基或基团时，则需进一步从其中脱除保护基或基团。

（E）假若有需要，可以将此产物进一步转化成其药用酸加成盐。

所用的原料化合物（Ⅲ）～（Ⅵ），可以是单体的形式，也可以是盐的形式。例如，化合物（Ⅲ）～（Ⅵ）的盐包括，象氯氢化物、溴氢化物、硫酸盐或硝酸盐一类的无机酸加成盐，和象甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟乙酸盐一类的有机酸加成盐，等等。

适合作例子的化合物（Ⅱ）、（Ⅳ）或（Ⅵ）的反应衍生物，包括相应的酸性卤化物（例如，氯化物和溴化物）、混合酐（例如与碳酸烷基酯的混合酐）、活性酯（例如，具有五氯苯酚、对-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、N-羟基丁二酰胺、N-羟基酞酰亚胺、1-羟基苯并三唑或1-羟基-2-吡咯烷酮）、酰基叠氮和象带有咪唑或三唑一类的其他反应衍生物。象烷基酯（例如，甲酯或乙酯）和芳烷基酯（例如苄酯）一类的酯，可以用作化合物（Ⅵ）的反应衍生物。

另一方面，在肽合成中经常用于保护亚氨基或基团的各种保护基团，可以用作保护基或基团（X¹和（或）X²）。这种保护基团X¹和X²，包括象甲酰、乙酰和丙酰一类的低级链烷酰，象苯酰一类的取代或未取代苯酰，象甲氟羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基一类的低级烷氟羰基，象2，2，2-三氯代乙氧羰基一类的一、二或三卤代低级烷氧羰基，象苄氧羰基和对甲氧苄氧羰基一类的取代或未取代苄氧羰基，象苄基、对-甲氧苄基、和3，4-二甲氧苄基一类的取代或未取代的苯基低级烷基，象二苯甲基和三苯甲基一类的二或三苯基一类的低级烷基，象甲苯磺酰一类的取代和未取代苯磺酰，和象邻-硝基苯亚磺酰一类的取代或取代苯亚磺酰。

〔反应步骤（A）和（B）〕