[其他]含有甾族化合物类固醇酯的脂质体的制备方法

说明书

本发明是关于含有脂质体的消炎和抗过敏性的药物配方，这些脂质体含有有药理活性的甾族化合物类固醇酯的化合物;是关于甾族化合物类固醇酯药物配方的制备工艺;以及关于使用这些药物配方的方法。

本发明的目的是为了提供消炎和抗过敏性的含有甾族化合物类固醇酯的药物配方，并在局部（例如呼吸道）引入药物，使局部区域获得长期药效并将药物引入目标细胞。

众所周知磷脂悬浮在过量的水溶液会自然形成多层状的小泡。脂质体用作不同种类有药物活性化合物的载体可以改进药品传递和减小药物治疗的付作用，为了这个目的使用甾族化合物类固醇酯和脂质体结合起来。

“生物化学杂志”（1976）158，473-476叙述了氢化可的松棕榈酸酯或氢化可的松辛酸酯与脂质体结合用于治疗风湿性关节炎。

“药剂和作用”Vol12，3（1982）叙述了氢化可的松棕榈酸酯脂质体及其消炎作用。

欧洲专利41772报道了地塞米松-21-棕榈酸酯治疗关节炎时可以使脂肪乳化。

“Arzneim-Forsch”26（1），7（1976）报道和讨论了地塞米松-21-亚油酸酯和地塞米松-21-反亚油酸酯的光谱性质和成方法。

“国际药物杂志”16（1983），305-318叙述了可的松酯和脂质体的相互作用。

德国专利2712030公布了某些含有甾族化合物类固醇的脂质体直接进入内腔的结果。欧洲专利84898仅叙述了有关脂质体和Sodium    Chromoglycate配方作为吸入剂。

脂质体引入全身后主要保留在肝脏，但脾脏和肺脏也保留有相当的数量〔化学药物会志，30（6），2248-2251，（1982）〕。这种给药法在治疗呼吸道类症和过敏时，是有局限性的。

根据本发明消炎和抗过敏性的含甾族化合物类固醇酯脂质体的药物局部引入的主要途径是通过呼吸道。

本发明的配方由于在气管局部保留药物的时间长，可将药物引入目标细胞，从而改进了甾族化合物类固醇酯的治疗性能。

本发明特别是关于含有新的酯化的糖皮质激素的脂质体的药物配方。

新的酯化的糖皮质激素的一般特征分子式为：

这里Q是：

R¹是11到19个碳原子的饱和或不饱和，直链或带支链的烷基。R是H，-COCH₃，-COC₂H₅，-CO（CH₂）₂CH₃或-CO（CH₂）₃CH₃。

通过甾族化合物类固醇21位置上的酯化可以增加甾族化合物与脂质体包裹程度。

分子式（1）的甾族化合物类固醇酯是新的化合物，其结构的一部分是本发明提出的。

较好的酯基的一部分是：

C₁₁H₂₃COOH 月桂酸

C₁₃H₂₇COOH 肉豆寇酸

C₁₅H₃₁COOH 棕榈酸

C₁₇H₃₅COOH 硬脂酸

C₁₇H₃₃COOH 油酸

C₁₇H₃₁COOH 亚油酸

C₁₇H₂₉COOH 亚麻酸

较好的甾族化合物类固醇酯有如下分子式：

丁烯羟酸内酯棕榈酸酯

所有丁烯羟酸内酯都可得到两个非对映体，这取决于位置20上的不对称碳原子。

甾族化合物类固醇酯，可以通过下述方法中的一种来制备。

A、分子式Q-OH的化合物和分子式R¹COOH的化合物反应，这里的Q和R¹的定义同前。

用通常的方法使位置21上有羟基的化合物酯化是有效的，例如，位置21上有羟基的甾族化合物和相应的羧酸反应如有三氟乙酸酐存在，对反应是有利的，有酸性催化剂（例如对-甲苯磺酸）则更好，有机溶剂如苯、二氯甲烷的存在对反应是有利的，通常的反应温度是20-100℃。

B、分子式Q-OH的化合物和分子式R¹COX的化合物反应。