[其他]不对称海因的制备方法

权利要求书

1、一种制备(4s)-6-氟代-螺-{苯并=氢吡喃-4，4′-咪唑烷}-2′，5′-二酮或其(2R)-甲基衍生物的方法，包括在酸性介质中用碱金属氰酸盐与相应的(S)-甲基或(S)-乙基4-氨基-6-氟代苯并=氢吡喃-4-羧酸酯以实现所说的氨基酸酯转变成所希望的螺-海因环状化合物。

2、根据权利要求1的方法，所说的碱金属氰酸盐是氰酸钠。

3、根据权利要求1的方法，所说的酸是乙酸。

4、根据权利要求1的方法，所说的反应是在约20℃到约120℃的温度范围内进行的。

5、根据权利要求1的方法，所说的（s）-甲基或（s）-乙基4-氨基-6-氟代苯并＝氢吡喃-4-羧酸起始物是把4-氨基-6-氟代苯并＝二氢吡喃-4-羧酸或（2R）-4-氨基-6-氟代-2-甲基苯并二氢吡喃-4-羧酸及其它们所形成的氢卤酸及其盐经过以下连续步骤来制备：

（a）用亚硫酰氯和适当的低级链烷醇酯化，随后对形成的中间体外消旋甲基或乙基酯进行碱化;和

（b）拆开所说的中间体外消旋酯，用α-胰凝乳蛋白酶处理得到所希望纯的（s）-甲基或（s）-乙基酯。

6、一种制备4-氨基-6-氟代-苯并＝氢吡喃-4-羧酸或（2R）-甲基衍生物及其它们所形成的氢卤酸和盐方法，包括用低级链烷烃一元羧酸和适当的氢卤酸在回流温度下与相应的6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-2′-（低级烷基）噁唑烷基-5′-酮｝化合物接触，以实现所说的螺-噁唑烷基-5-酮水解出所希望的螺-氨基酸氢卤化盐。

7、根据权利要求6的方法，所说的酸是甲酸和盐酸的混合物。

8、根据权利要求6的方法，所制备的化合物是4-氨基-6-氟代-（2R）-甲基-苯并＝氢吡喃-4-羧酸氢氯化物。

9、根据权利要求6的方法，所说的6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-2′-苯基噁唑烷基-5′-酮｝或6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-2′-（低级烷基）-噁唑烷基-5′-酮｝起始物，是把适当的低级β-（4-氟苯氧基）-链烷烃卤化物经过以下连续两步制备：

（a）在酸性介质中用N-苯甲酰基-α-羟基甘氨酸或N-（低级链烷醇基）-α-羟基甘氨酸进行酰氨基烷基化形成中间体2-酰氨基烷基化衍生物;和

（b）用脱水剂和碱处理所说的中间体酰氨基烷基化衍生物，使其脱水并进行螺烷基化产生所希望的螺烷基化吖内酯化合物。