[其他]不对称海因的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备两种有价值的不对称螺-海因环状化合物新的有用方法。尤其是牵涉到用于合成（4s）-6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮（山梨糖偶酰）和它的（2R）-甲基衍生物（2-甲基-山梨糖偶酰）的一种改进化学方法。这些化合物在药用化学领域方面有特殊的价值。由于它们起醛糖还原酶抑制剂作用，从而可以有效地控制某些慢性糖尿病并发症，例如：糖尿病内障和糖尿病性神径病，等等。在本方法中作为中间体使用的各种新化合物也包括在本发明范围之内。

根据以前的技术，山梨糖偶酰在R·sarges的美国专利第4130714号中第一次作为d-b-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮报道。其最初由多步方法来制备，即实质上在有氰化钾和碳酸铵存在下，6-氟代-4-苯并＝氢吡喃喃-4-酮缩合以形成相应的外消旋母体，然后用1-番木鳖碱拆开后者dl-化合物。该方法用的6-氟代-4-苯并＝氢吡喃-4-酮是在一系列反应步骤中最后从P-氟苯酚中衍生得到的。该方法第一步是根据G·C·Fingeo等人在美国化学学会杂志，81卷，第94页（1959年）所描述的方法包括将后者化合物转变成P-（P-氟苯氧基）丙酸，然后在多磷酸的存在下将后者中间体进行分子内缩合以达到环的密封，从而得到所希望的苯并二氢吡喃-4-酮化合物。

在所有的制备方法中，新近发展起来的即最后给出一种制备山梨糖偶酰的方法。该方法包括如下步骤，即，（1）首先在氢氧化四烃铵（Triton    B）的存在下用丙烯腈处理，将P-氟苯酚转变成β-（P-氟苯氧基）丙腈;（2）然后用盐酸将腈中间体转变成β-（P-氟苯氧基）内酸;（3）温度50℃，有浓硫酸存在将β-（P-氟苯氧基）丙酸缩合得到6-氟代-4-苯并＝氢吡喃-4-酮;（4）将后者化合物用含有氰化钾和碳酸铵的乙醇溶液在标准布赫尔-伯格条件下缩合得到山梨糖偶酰的外消旋母体，称作dl-6-氟代-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮;（5）用氢氧化钠水溶液水解后一个外消旋的螺-海因，得到相应的螺-氨基酸，称之为4-氨基-6-氟代苯并二氢吡喃-4-羧酸;（6）后一个酸（该酸不能用一般方法简单地分离）在原处用氰酸钠或氰酸钾处理（在第一次调节水溶液的PH值之后）以便使氨基酸转变成相应的脲基乙酸（海因酸），称之为6-氟代-4-脲基苯并＝氢吡喃-4-羧酸;（7）后者脲基乙酸根据G.C.Finger等人的美国专利第4435518号所描述的方法，通过用含l-（-）-麻黄碱甲醇水溶液处理使其溶解形成（4s）-6-氟代-4-脲基苯并＝氢吡喃-4-羧酸的-（-）-麻黄碱盐;（8）后者结晶盐通过加热冰醋酸中的非对映异构体被转变成山梨糖偶酰以转变所所希望的（4s）-6-氟代-螺-（苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷）-2′，5′-二酮。

关于山梨糖偶酰的（2R）-甲基衍生物，该化合物在K.Ueda等人的英国专利申请公告第GB2080304A号中首次报道，并称之为d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。它的制备方式和上面提到的R.Sarges的原始方法有点类似，以P-氟苯酚为起始物，在多磷酸的存在下，用巴豆酸缩合P-氟苯酚制备6-氟代-2-甲基-4-苯并＝氢吡喃-4-酮中间体，结果产物6-氟代-2-甲基-4-苯并二氢吡喃-4-酮在氰化钾和碳酸铵存在下按通常的方式缩合最后得到所希望的非对映异构体形式的dl-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。用甲羟奎宁水溶液拆开后者一化合物的外消旋混合物，最终得到所希望的d-b-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮，按照当今的系统命名法其最正确的名称为：（4s）（2R）-6-氟代-2-甲基-螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮。

根据本发明，现在提供了一个新的和特别有用的制备（4s）-6-氟代一螺-｛苯并＝氢吡喃-4，4′-咪唑烷｝-2′，5′-＝酮（山梨糖偶酰）和它的（2R）-甲基衍生物的方法，即通过一系列独特的反应，以适当的β-（4-氟苯氧基）卤化链烷烃化合物为起始物按照伴生反应法进行，更特别的是本发明的方法包括如下几步：