[其他]5，6二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩-6-羧酸类化合物及含这些化合物的药物的制备方法

说明书

本发明是关于3-芳酰基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸类化合物和它们的酯类、酰胺类以及它们的盐类，其制备方法和它们在治疗领域中的应用。

在过去二十年，人们发现了许多具有消炎作用的非甾族化合物。但是，人们一直在继续寻找比现有产品更有效、更有耐药力的化合物，该类化合物的研制仍然是治疗研究的主要任务。

A.厄米利（Ermili）和L萨伦门（Salamon）曾报道过一些5，6-二氢-6-烷基-2-芳基-4H-环戊二烯并（b）噻吩-5-羧酸和5，6-二氢-6-烷基-2-芳基-4H-环戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸类化合物（化学纪事（罗马）[Ann.Chim.（Rome）]1969，59，375）。德国专利2，443，086曾报道2-芳基-3-羟基或烷氧基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸类化合物。西班牙专利（Spanish    Patent）468，064还报道过5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸。西班牙专利487，841报道，在2位或3位上带有苯甲酰基的5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸类化合物可以用作消炎剂，其中最好的化合物是2-异丁基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-4-羧酸。最后，西班牙专利468，129还曾报道过5-乙基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并（b）噻吩-6-羧酸的合成。

现在，我们已经找到了可用于治疗炎症、疼痛和发热的一系列新化合物。这些化合物效果好、耐药力好。

本发明的酸类化合物以一般式Ⅰ表示如下：

式中Ar表示适当取代了的苯基或噻吩基，或者为呋喃基;R表示较低级的烷基。

当Ar代表苯基时，单取代基或多取代基能够占据苯上任一位置，取代基可以为囟原子、较低级的烷基或烷氧基、羟基、硝基或二甲胺基。当Ar代表噻吩基或呋喃基时，由它们的2位或3位与式Ⅰ分子中羰基相连。噻吩环可以被较低级的烷基或囟原子取代。术语“较低级的”烷基或烷氧基是指由1到6个碳原子组成的直链或带支链的基团。

本发明还包括药学上可以接受的盐类和由羧基转变的衍生物，如酯类或酰胺类。

盐类可以是碱金属（如钠或钾）的盐或者是碱土金属（如钙或镁）的盐，也可以是金属（如铝）的盐。还可以是铵盐或者是有机碱，如低分子量的单、双或三-烷基胺类，乙醇胺，氨基丁三醇，2，6-二氨基己酸，2-氨基-5-胍基戊酸或葡糖胺的盐。

式Ⅰ酸的衍生物可以是酯类（脂肪族、芳基或者苄基酯），或者是氨基酯类（如二烷胺基烷基酯），也可以是酰胺类（如在氮原子上有适当取代的甲酰胺类）。

式Ⅰ和它的酯或酰胺衍生物的分子中，具有不对称碳原子，就存在成对的旋光异构体。本发明还包括旋光异构体以及它们的混合物。旋光异构体能够用具有旋光活性的碱，如番木鳖碱、辛可尼定或马钱子碱通过离析而分离。

除Ar为二甲胺基取代的苯环外，本发明的化合物可按下述反应得到：

此处R和Ar的定义同上。

在第一步，具有一般式Ⅱ的2-烷基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-6-羧酸被酯化，得到式Ⅲ衍生物，式Ⅲ中AlK代表低分子量的烷基，最好为甲基或乙基。该反应按通法进行，例如在酸性催化剂（如硫酸、盐酸或对甲苯磺酸）存在下用甲醇或乙醇和式Ⅱ酸反应而得。

然后酯Ⅲ与具有一般式Ⅳ的芳酰囟反应，

此处X为囟原子，得到具有一般式Ⅴ的衍生物。该类型弗瑞德-克来福特（Friedel-crafts）反应可以在溶剂中进行，也可以不用溶剂，但最好是在路易斯（Lewis）催化剂存在下在溶剂中进行。最适合于该反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯苯、二氯苯、二硫化碳或硝基苯。在该类型反应中，通常使用的催化剂是路易斯催化剂。常用的路易斯（Lewis）催化剂是氯化铝、溴化铝、氯化钛、氯化铁、氯化锡、氯化硼。氯化铝是特别优先选用的催化剂。

所用试剂的量可以为化学计算量，也可以过量。用过量芳酰囟和过量催化剂是有利的。芳酰囟能过量到200%，催化剂能过量到400%。反应温度是在室温和所用溶剂的沸点之间。反应时间可以从1小时到12小时。根据情况，可以把催化剂加到由芳酰囟，酯Ⅲ和溶剂所组成的溶液中，也可以把芳酰囟加到由催化剂酯Ⅲ和溶剂所组成的混合物中。