[发明专利]外消旋半酯析分工艺

说明书

本发明是关于制备式Ia/b所示的顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的两个对映体的新工艺，其中，

R—具有多至六个碳原子的烷基，

2—8个碳原子的烷氧烷基，

3—5个碳原子的环烷基，

2—6个碳原子的链烯基，

苄基或1—或2—苯乙基，

BZL—苄基以及由1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸制备(3aS，6aR)和/或(3aR，6aS)—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮的新工艺，其特征在于：将光学活性胺与光学活性1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代—咪唑烷—4—羧酸所形成的非对映体盐进行还原。

(4S，5R)—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸为制备(3aS，6aR)—1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并[3，4—d]咪唑—2，4(1H)—二酮有用的中间体，后者是制备(＋)—生物素的关键中间体。

已有披露有关如式Ia/b所示的外消旋半酯的光学拆分工艺，其中，德国专利2,058,234叙述了制备环己基半酯及通过分级结晶分离所得到的非对映异物体(＋)麻黄碱盐，以及制备非对映异构体的胆甾醇半酯和用分级结晶法分离由此所得到的三乙胺盐的工艺。然而这些工艺的产率均低于50％，而且手性的辅助化合物—胆甾醇价格贵，也难以完全回收。

欧洲公开专利说明书0,092,194叙述了外消旋的甲基和乙基半酯的光学拆分方法：用结晶法来分离半酯与光学活性的1，2—二苯乙胺形成的非对映体盐。进一步的方法是用对映体做晶种使所需拆分的对映体由消旋体的过饱和溶液中自动析出。该方法也有拆分产率低的缺点，仅为理论量的30％。所以，本发明目标是提供一个应用价格低廉的拆分剂并以高产率拆分Ia/b所示的半酯的新工艺。

现已出乎意料地发现：(＋)脱氢松香胺作为拆分剂可将式Ia/b的外消旋体拆分为对映体，而且产率高，选择性好。

因此，本发明提供了新的化合物：即(4S，5R)—和(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)—脱氢松香胺盐，其中“烷基”是指具有多至6个碳原子，“烷氧烷基”具有2—8个碳原子，“环烷基”具有3—5个碳原子，“链烯基”有2—6个碳原子，苄基或1或2—苯乙基。

本发明也提供了式Ia/b所示的外消旋半酯的拆分工艺，其中，

R—多至6个碳原子的烷基，

2—8个碳原子的烷氧烷基，

3—5个碳原子的环烷基，

2—6个碳原子的链烯基，

苄基或1或2—苯乙基，

BZL—苄基

本工艺为：被拆分的消旋体与光学活性的胺成盐，然后分离所形成的非对映体盐，其特征在于：所用的光学活性胺为(＋)脱氢松香胺。

本发明进一步提供：按照本工艺所得到的光学活性的顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸可用于制备D(＋)-生物素。

本发明所述的外消旋半酯是以已知的外消旋体光学拆分标准方法进行分离的(例如，B.P.H.Boyte，Quart.Rev.25(1971)323—341)。外消旋体可用色谱法手性相拆分；也可用过饱和溶液中的加入晶种办法，或者用机械挑拣的办法拆分。进一步的拆分方法是由非对映体的形成、分离和分解组成的。较好的办法是基于非对映体盐的分离。式Ia/b所示的外消旋体最佳拆分方法是将消旋体与一定量的(＋)—脱氢松香胺同溶于适当的有机溶剂，然后将其非对映体的(＋)脱氢松香胺的盐重结晶。当通过过滤或离心分出盐后，从剩余溶液中除去溶剂，如有必要使残余液重结晶而得另一对映体。

对每摩尔被拆分的外消旋体，所需的(＋)—脱氢松香胺的量为0.5—1摩尔，优选的量是0.5—0.7摩尔。所用的溶剂可为水，或一种惰性有机溶剂，优选的溶剂是一种可与水混合的溶剂、特别是醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔—丁醇等等，醚，如四氢呋喃，二氧六环，乙二醇单甲或单乙醚，乙二醇二甲醚，酮如丙酮，丁酮或异丁基甲基酮，也可为腈，如乙腈，或硝基化合物，如硝基甲烷。

优选的溶剂为醇类，酮类和醚类，最好是甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇或四氢呋喃。

也可用上述溶剂的混合物。优选的是上述溶剂与水以0.5—50％比例的混合物，特别是0.5—10％，以1—5％为最佳。