[其他]生产戊烯二酸衍生物的方法

说明书

本发明是关于以戊烯二酸衍生物为原料生产抗菌素等物质的方法。具体而言，就是关于利用噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）与烷氧基丙烯酸的衍生物在碱性条件下发生的迈克尔型缩合反应生产戊烯二酸衍生物（Ⅲ）的方法。

上面的分子式中

R表示氨基或被护氨基;

R¹表示成酯基;

R²表示氢，氰基或酯化羰基;

R³表示氢，氰基或酯化羰基;

R⁴表示较低碳的烷基或芳烷基。

在被护氨基中，典型的保护氨基的原子基团有1～5个碳原子的（链）烷酰（如甲酰、乙酰、异丁酰）;卤代1～5个碳原子的（链）烷酰（如氯乙酰）;2～6个碳原子的烷氧基甲酰（如甲酯基，叔丁酯基，三氯乙酯基，碘乙酯基）;8～15个碳原子的芳烷氧基甲酰（如苄氧基碳酰，二甲基苄氧基碳酰，硝基苄氧基碳酰）;1～15个碳原子的烷基或芳基一磺酰（如甲磺酰，乙磺酰，苯磺酰，甲苯磺酰，溴苯磺酰）;以及其它酰基或19～20个碳原子的三芳基甲基（如三苯基甲基）;3～10个碳原子的戊烯胺基团，1～5个碳原子的3烷基·甲硅烷基（如叔丁基·二甲基·甲硅烷基，三甲基·甲硅烷基）;2～10个碳原子的成席夫碱基团（如二甲氨基·次甲基，亚苄基）;以及其他保护氨基的原子基团。

成酯基R¹、R⁵和酯化羰基R²、R³中的保护基团每个可是1～8个碳原子的烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基）;1～5个碳原子的卤代烷基;1～5个碳原子的烷氧基;1～8个碳原子的磺酰（如氯甲基，三氯甲基，甲氧基·乙基，甲磺酰乙基）;2～5个碳原子的链烯基（如乙烯基、丙烯基、异戊二烯基）;7～10个碳原子的芳烷基（如苯甲基或苄基，甲苄基，硝基苄基，甲氧苄基，二苯甲基）;或者其它传统的保护羧基的基团。

较低碳的烷基R⁴可以是1～5个碳原子的烷基（如甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，尤以甲基和乙基为多）。优选的芳烷基R⁴可以是7～15个碳原子的芳烷基（如苄基，甲苄基）。

本发明的迈克尔型反应包括以下几步：噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）与碱相互作用，将活泼的亚甲基转变成阴碳离子（Ⅰa），该阴离子与烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）发生迈克尔型加成反应产生一个中间产物-烷氧基戊烯二酸衍生物（Ⅰb），后者再脱去醇R⁴OH，即形成戊烯二酸衍生物（Ⅲ）。

上述的生成阴离子、加成反应和脱醇过程，每步都可在无水的碱性环境中进行。因此，不必总是将中间产物（Ⅰa）或（Ⅰb）分离出来。这样，噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）与烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）相互作用（尤其在R³为氢时）生成所需要的戊烯二酸衍生物（Ⅲ）。

戊烯二酸的酯衍生物（Ⅲ）可被脱酯（如通过水解作用），生成戊烯二酸衍生物（Ⅳ）（当R²和R³都是羧基时，接着发生去羧基反应），后者可用于生产青霉素和头孢菌素。

反应过程中所用的碱可以是金属化合物，例如碱金属的氢化物或醇盐。

生产阴碳离子和加成过程在干燥条件下进行。

加成反应通过将烷氧基丙烯酸衍生物（Ⅱ）（以1～5个当量为好，最好是1～3个当量）与在前一步骤中生成的阴碳离子相互作用而顺利进行。加成产物（Ⅰb）在传统方法是有时可从反应混合物中分离出来。

通过碱的作用，将醇R⁴OH脱去。这一反应也可在极性溶剂中（如水）迅速进行。

这样所产生的戊烯二酸衍生物（Ⅲ）通常是一种包含有双键的几何异构体的混合物。从噻唑乙酸衍生物（Ⅰ）作为原料计算，总产率可达到90%以上。

去保护步骤（如水解作用）生产戊烯二酸衍生物（Ⅳ）。当戊烯二酸酯（Ⅲ）中的R²和R³是酯化羧基时，与去保护过程同时发生脱羧基作用，生成同样的戊烯二酸衍生物。