[其他]由6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸改造为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法

说明书

糖尿病是一种代谢无序的疾病，它使得很大百分比的人口为之苦恼。其特征是减低了碳水化合物的利用，引致血糖过多，导致糖尿及聚脲，引起口渴、饥饿、消瘦，直至最后的糖尿病性昏迷。虽然糖尿病短期性有害影响，如糖尿病性昏迷，通常都能用口服低血糖剂或胰岛素所控制，但在很多糖尿病症里，会出现长期性并发症，特别是神经病和眼睛的毛病，如视网膜和白内障的形成。

一个控制糖尿病是期性并发症的方法是用一种醛糖还厚酶的抑制剂处理，以阻碍葡萄糖还原为山梨糖醇。一种用来控制糖尿并发症的醛酶还原酶抑制剂是山梨糖偶酰，这化合物有以下的分子结构式：

所以山梨糖偶酰是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的旋光对映体之一，明确地，它是6-氟代-螺〔苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑啉〕-2′，5′-二酮的右旋异构体，根据“Cahn-Ingold-Prelog”系统指定的绝对构型，它有个（S）-构型在它不对称的中心上〔萨金斯（Sarges），美国专利4，130，714号〕。

制备山梨糖偶酰的关键原料是二环的酮：6-氟代苯并二氢吡喃喃-4-酮（Ⅱ）。在一种生产山梨偶酰的方法里，6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮经过数步转化为外消旋（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅲ），从这可以得到想要的异构体（S）-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅳ），方法是用旋光性胺拆开外消旋混合物，然后用冰醋酸环化为山梨糖偶酰〔丘&穆尔（Cue    &    Moore），美国专利4，435，578号，参照图解Ⅰ〕。

不过，将外消旋脲基酸（Ⅲ）拆开会产生副产物（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ）。即是在C-4位拥有错误的立体化学结构的异构体，因而不能环化为山梨糖偶酰。该（R）-脲基酸（Ⅴ）能够从拆开外消旋混合物时恢复，实际上，它通常为不同数量的（RS）-脲基酸（Ⅲ）所污染。

相应地，本发明的目的是提供一个将（R）-脲基酸（Ⅴ）和其与（RS）-脲基酸（Ⅲ）的混合物用金属高锰酸盐氧化为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，已改造出的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）可以再转化为外消旋的脲基酸（Ⅲ），因而生产附加的山梨糖偶酯，（R）-脲基酸（Ⅴ）的再循环技巧避免了山梨糖偶酰合成时的经济损失及废物处理的难题，因此大大提高了总的合成效率。

图解Ⅰ

一种由（R）-脲酸（Ⅴ）或它与其外消旋对应物的混合物改造为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，曾经在美国专利4，431，828号里记述过。不过，本发明的方法拥有先前的改造方法所没有的优点。本方法包括容易实施的单一氧化步骤，直接操作于脲基酸，能够生产出纯的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ），先前的方法在氧化之前先要进行水解，而生产出来的苯并二氢吡喃-4-酮（Ⅱ）包含了4-氯代亚氨基的污染物，须要用氢化作用来除去。

这发明提供了一个由（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ）或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸（Ⅴ和Ⅲ）的混合物改造为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，该方法包括将所述（R）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃-4-羧酸或（R）-和（RS）-6-氟代-4-脲基苯并二氢吡喃的混合物与金属高锰酸盐在含水的或部份含水溶剂中作用，温度在10-70℃PH为3-7，即：

本发明能够采用碱金属及碱土金属高锰酸盐，不过较好的试剂是高锰酸钾，本方法中最好是用0.7至2.0摩尔当量，特别是1.0至1.2摩尔当量在水和乙酸混合液里的高锰酸钾。

本发明提供了一个将（R）-脲基酸（Ⅴ）或（R）-脲基酸（Ⅴ）和其相应的外消旋物Ⅲ的混合物用高锰酸盐氧化为6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮的方法，不论脲基酸作用物的来源，当采用（R）-和（RS）-脲基酸混合物，更不论（R）-和（RS）-作用物的比率。