[其他]1，3-二氢-4-吡啶酰基-2H-咪唑-2-酮类化合物的制备

说明书

本发明涉及生产通式Ⅰ式的1，3-二氢-4-吡啶酰基-2H-咪唑-2-酮类化合物的方法。

式中R₁是氢或1-4个碳原子的烷基，Ar是一个2-，3-或4-吡啶基及其药用盐类。这些化合物，特别是4-乙基-1，3-二氢-5-（4-吡啶酰基）-2H-咪唑-2-酮具有显著的强心作用，是治疗心脏衰竭的有效药剂。

在现有技术中已有几种制备这些化合物的方法。其中之一是，在路易士酸催化剂特别是在氯化铝存在下，咪唑-2-酮与吡啶酰氯或吡啶酰溴或者吡啶羧酸或吡啶酸酐反应。此方法存在一些严重的问题，包括与固体铝络合物混合时的极度困难，以及主要由于反应产物难以从反应罐的固体中分离而导致产率很低。

现有技术的另一方法，如反应示意式Ⅰ所示，结构为Ⅱ的二酮肟还原成结构为Ⅲ的氨基二酮，然后再与氰酸盐反应得到化合物Ⅰ。

应用这一方法时，也遇到了一些困难。特别是，由于在化合物Ⅱ中靠近吡啶环的酮基对氢化作用活泼，因此它与肟基同时被还原，得到羟基氨基酮Ⅳ。

这个付反应导致必须从氢化反应混合物中除去生成的化合物Ⅳ，致使所要化合物Ⅰ的总产率降低。

申请人发现，通过下面示意式Ⅱ的反应途径，可以提高所需产物Ⅰ的产率。

反应示意式Ⅱ

此改进的反应流程，无需除去上一示意式中付反应所生成的羟基氨基酮Ⅳ。在反应示意式Ⅱ中羟基氨基酮与氰酸根离子反应生成环化产物，其产率比前面提到的氨基二酮Ⅲ与氰酸根离子反应生成环化产物的产率高得多。

申请人意外地发现，尽管示意式Ⅱ的方法多了一步在示意式Ⅰ中没有的反应，即需要把结构为Ⅴ的醇氧化成需要的吡啶酰基咪唑-2-酮，但当应用示意式Ⅱ时，化合物Ⅱ以高得多的总产率转化成吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。

根据本发明反应示意式Ⅱ所阐明的原理，吡啶酰基咪唑-2-酮类化合物Ⅰ，可由二酮肟类化合物Ⅱ经三步反应而制得。更具体地说本发明的方法包括用适当的还原剂将二酮肟Ⅱ还原成羟基氨基酮Ⅳ，以氰酸盐环化后再氧化成所需要的吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ。

申请人发现了用二酮肟Ⅱ相继通过还原，环化和氧化三步来制备吡啶酰基咪唑-2-酮Ⅰ的方法。由于产率高于其它已知方法，所以本发明的方法更适合于化合物Ⅰ的大批量生产。

文中所说的“1-4个碳原子的烷基”，是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基，或异丁基。

原料二酮肟Ⅱ容易用任何已知的适当方法制得，例如，将相应的二酮Ⅵ亚硝化，其中R₁为氢或1-4个碳原子的烷基，Ar是2-，3-，或4-吡啶基。

适宜的亚硝化反应，可参看O.Tousler在“Organic    Reaction”Ⅴ.ⅦP.327-337中所叙的方法。

将二酮肟Ⅱ还原成羟基氨基酮Ⅳ，可通过使用适当的还原剂采用已知方法来达到。申请人使用的还原剂是，a）氢气，用乙酸，接着用稀酸处理过的10%钯碳作为催化剂，或者b）金属锌和甲酸或乙酸。显然还有无数种其它适宜还原剂能将二酮肟Ⅱ转化成烃基氨基酮Ⅳ。由于作为游离碱分离时，羟基氨基酮不稳定，所以化合物Ⅳ以酸的加成盐形式来分离是较得当的。能生成适当盐的无机酸有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及一些酸式金属盐，例如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。能生成适当盐的有机酸有一元羧酸、二元羧酸、三元羧酸。例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类化合物，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。生成的一酸盐或二酸盐可以水合形式或实际上无水形式存在。一般来说，这些化合物的酸加成盐是晶体，溶于水和各种亲水性有机溶剂中，与其游离碱形式相比，实际上更稳定。

还原二酮肟Ⅱ的适宜方法包括用金属氢化物还原，如用氢化铝锂或硼氢化钠;应用氢气和金属催化剂，如阮内镍、铂、钯、铑、钌和氧化铂催化还原;应用锂、钠、钾、钙、锌、镁、锡或铁在液氨或低分子量脂肪胺中或者钠、铝、或锌汞齐、锌、锡或铁在羟基溶剂中或在含水无机酸或有机酸如甲酸、乙酸或盐酸存在下的溶解金属法还原。