[其他]新头孢菌素化合物的制备方法

说明书

本发明涉及可作为抗菌素的新的头孢菌素化合物及其可作药物的盐和酯。更具体的讲，本发明涉及的头孢菌素化合物（顺式异构体），在头孢烯核的7位具有-2-（取代亚氨基）-2-（2-氨基噻唑基）-乙酰基支链，及在其3位具有-β-取代乙烯基支链。本发明也涉及以新的头孢菌素化合物作为有效成份的药物组合物。本发明此外还涉及生产新的头孢菌素化合物的方法。

作为日本专利申请（早期公开）“Ko    Kai”No.12    4790/80，No.122383/81和英国专利申请（早期公开）No.212890A对与本发明头孢菌素化合物密切相关的一些-β-内酰胺进行过报道。相似于本发明的头孢菌素化合物，上述早期公开的日本专利申请所提道的，这些已知的头孢菌素化合物具有-β-取代乙烯基，它作为头孢烯核3位的支链。然而，本发明的新的头孢菌素化合物，在头孢烯核3位的β-取代乙烯基基团的β-位所生成的取代物，不同于上述已知的头孢菌素化合物。

头孢菌素型抗生素对各种革兰氏阳性和阴性菌的强有效性是已知的。不同种类的半一合成头孢菌素化合物已有商业应用，并已用于临床治疗各种传染病。但在这些半一合成头孢菌素化合物中，仅有很少的一部分对治疗假单胞菌属和变形杆菌属的菌株是有效的。这些已知的头孢菌素化合物也可通过某些抗应变菌而产生的β-丙胺酸酶来降解，它们仅对某些具有细菌感染的临床治疗指标产生很差的活性（见N.E威克“头孢菌素和盘尼西林的化学及生物学”E.H.氟林主编，大学出版社，纽约，N.Y1972年版，第11章）。

我们本发明者，已成功的制备出了新的化合物，即下述通式（Ⅰ）所示的头孢菌素化合物同时我们已发现上述的头孢菌素化合物显示出宽范围的抗菌活性，这些新的化合物不仅对各种革兰氏阴性细菌有疗效而且也对某些抗应变有效。我们已完成了本发明。

本发明首先提供一种通式（Ⅰ）所示的新的头孢菌素化合物：

其中R¹是一氨基或是一被保护了的氨基;R²是一低级烷基，一羧甲基或一被保护了的羧甲基;R³是一氢原子，一生成盐的阳离子或一羧基保护基团;A是一取代的或未取代的苯基，一取代或未取代的呋喃基，一未取代的或取代的噻唑基或一未取代的或取代的3-低级-烷基-及该头孢菌素化合物可作为药物的盐或酯。

本发明通式（Ⅰ）所示的头孢菌素化合物包括两种异构体，即（E）一异构体（反式异构体）和（Z）-异构体（顺式异构体），这是以连接到在头孢烯核3位的，β-取代乙烯基的乙烯双键上的取代基和氢原子的相对位置来定的。因此本发明的头孢菌素化合物包括（E）-异构体，（Z）-异构体及其混合物。本发明的头孢菌素化合物的（Z）-异构体是基团A和头孢烯组成部分以“顺”-位连接在通式（Ⅰ）所示的3位的乙烯基基团的乙烯基双键上。头孢菌素化合物的（E）-异构体是基团A和头孢烯组成部分以“反-”位连接在头孢烯核3位的乙烯基乙烯双键上。用在说明书中的一些名词具有如下定义：

“低级”指的是烷基或烷氧基或链烷酰基，除非特别指出，仅具有1个到6个碳原子。氨基保护基，如氨基保护基在由R¹所代表的保护了的氨基基团中，可包括一通常可很容易通过酸解而除去的氨基保护基团，例如，一烷氧羰基基团如叔一丁氧基羰基基团;一酰基基团，如甲酰基基团和一氯乙酰基基团;和一三苯甲基基团。R²所代表的“保护了的羧甲基基团”是，羧甲基基团中的羧基已通过与低级烷基基团酯化而得到保护，这些低级烷基基团可以是例如，甲基，乙基，丙基，正-丁基和叔丁基或一芳基基团如苯基或一芳烷基基团，如苄基。

R³所代表的生成盐的阳离子是一般的金属阳离子，可以是矸金属阳离子，碱土金属阳离子或氨。优先选用钠阳离子。R³所代表的羧基保护基是一般用于头孢菌素的羧基保护基，可以是一芳基基团，一低级烷基基团，一低级烷氧基甲基基团，一低级烷硫基甲基基团和一低级链烷酰氧基甲基基团及其类似基团。R³基团也可是一代谢不稳定的基团，在活体内该基团可很容易地水解和裂解，其可以包括，例如，一低级烷氧羰基烷基基团，一低级-烷基-羰氧烷基基团，一取代的或未取代的（2-氧-1，3-二氧杂环戊二烯-4-基）甲基基团及其类似基团。

A所代表的未取代的或取代的苯基基团，包括苯基;具有低级烷基取代基的苯基基团，例如，对-甲苯基;囟代苯基基团，如邻一氟苯基，和一低级烷氧苯基基团，如对一茴香基。