[其他]新型σ-丁内酰胺之药物组分的制备方法及医药应用

说明书

本发明介绍一个新型药理活性的苯基和苄基取代的δ-丁内酰胺（在下文称为“黄皮酰胺”）的制备，包括：这类化合物从芸香科黄皮属类植物分离，黄皮酰胺的某些衍生物及它们作为缺氧保护剂和抗健忘剂的应用。本发明还介绍了含有黄皮酰胺或其衍生物的药物组分的制备方法。

已有报导芸香科非州黄皮在非州的某一地区作为草药。（I.Mester等人，Planta    Medica32（1）81，1977）。也有报导;印度黄皮的粗提物对心血管有作用，并且从五叶黄皮中分离的两个香豆素衍生物clausmarins    A和B具有解痉作用（Dhan    PraKash等人，Phytochem.17，1194，1978;Aboo    Shoeb等人，J.C.S.Chem.Commun.281，1978）。已从不同种属的黄皮根、茎等中分离出了约50种组份。这些组份的大多数是香豆素咔唑和萜烯的衍生物;据报导到目前为止仅有两个直链羧酸酰胺存在于黄皮属植物的叶中（S.R.Johns等人，Aust.J.Chem.20，2795，1967;Dhan    PraRosh等人，Indian    J.Chem.Sect.B19B（12），1975）。

现已知榔色黄皮叶中含有一种δ-丁内酰胺，它含有一个苯基和一个苄基取代物，是以两种立体异构体存在的（“黄皮酰胺”和“化合物（9）”）榔色黄皮叶中还含有一种在结构上十分相近的二环丁内酰胺。还发现：黄皮酰胺及其衍生物具有多种有价值的药理性质。化学衍生法和光谱数据已证实了这些化合物的结构。

本发明提出通式（Ⅰ）为：

的化合物，式中;

R为1-10碳的烷基，芳基和芳烷基。

R¹表示氢，具有1至10个碳原子的一个烷基，芳基或芳烷基，具有1至18个碳原子的一个酰基，或者与R³一起表示一个化学键;

R²表示氢或者与R³一起表示氧;

R³表示氢、羟基、1至10个碳原子的烷氧基，苯氧基或苯烷氧基团，具有1至18个碳原子的酰氧基，与R¹或R⁴一起表示一个化学键，或者与R²一起表示氧;

R⁴是氢，与R³一起表示一个化学键或与R⁵同;

R⁵和R⁶是相同或不同;表示氢，1至10个碳原子的烷基，芳香基或芳香基团，具有1至10个碳原子的一个烷氧基、苯氧基或苯烷氧基，1至18碳酰基、CF₃、OCF₃、硝基、羟基、卤素、氨基，1-4碳烷基取代的二烷胺基、羧基、SO₃H或1-18碳的酰胺基。

在上述定义中，“烷基”和“烷氧基”最好含1至6个碳原子，并且特别指着甲基或甲氧基，“芳基”，“芳烷基”，“苯氧基”和“芳烷氧基”最好分别为苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，“酰基”最好含1至4个碳原子并且特别是乙酰基。

根据通式（Ⅰ）的首选化合物为：

R为甲基;

R¹是氢，烷基，酰基或与R³一起表示一个化学键;

R²是氢;

R³表示羟基、烷氧基，酰氧基或分别与R¹，或R⁴，一起表示化学键。

R⁵和R⁶是氢。

上述可以从榔色黄皮叶中分离出的化合物结构式如下：

“黄皮酰胺”

“化合物（9）”    “化合物（0）”

（X-射线衍射证实了该立体化学）

本发明也提出了黄皮酰胺的分离方法，该方法包括下列步骤：

a）用沸水浸润榔色黄皮的叶，

b）将浓缩的提取液与吸附剂（如：硅胶、氧化铝，砂子，矽藻土，纤维素或多聚酰胺）混合，

c）用有机溶剂，如氯仿、乙酸乙酯，醚、二氯甲烷和氯乙烯，最好为氯仿，提取上述吸附剂。

d）浓缩有机洗脱液。

e）用冷却的C₁-C₆-醇或C₂-C₆-酮（例如甲醇）洗涤液浓缩物。

另外，本发明提出化合物（O）的分离方法，该方法包括下述步骤：

a）用沸水浸润榔色黄皮的叶;