[发明专利]制备(±)-2，6-二甲基-4(M-硝基苯基)-1，4二氢吡咯啶-3，5-二羧酸-3-(1-苄吡咯烷-3-基)-5甲基酯非对映体A的右旋旋光异构体的一种新工艺

说明书

本发明涉及YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体生产的一种新工艺，YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体是用作为一种血管扩张剂或药物上可接受酸式加成盐。

YM-09730的化学名称为2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-（1-苄基吡咯烷-3-基）酯-5-甲基酯，它是以下面的化学结构式来表示的二氢吡啶-3，5-二羧酸酯的衍生物：

据报导，YM-09730具有持久的扩张血管活性和降低血压活性（美国专利第4，220，649号）。

YM-09730具有两个不对称的碳原子，因而从立体化学观点看可以确信异构体的存在是基于这些不对称碳原子的基础上。可是，由于上述公布的专利中无有关异构体的叙述，因此异构体的存在是没有加以证实的。

以前，该发明的发明人中某些人首次从非对映体B中分离出YM-09730是非对映体异构体A，并且发现异构体A与异构体B或两种异构体混合物比较，显示出超优的药物效应（欧洲专利，申请号85302666.4）

他们进一步发现非对映体A的右旋旋光异构体〔它的氢氯化物的熔点为223～230℃（分解）〕可用下列一种方法耒制备，其方法包括，把m-硝基苯甲醛，1-苄基-3-次乙基乙酸基吡咯烷和甲基3-氨基丁烯酸酯进行反应，再用硅胶作为载体和醋酸乙酯-乙酸作为洗脱液把上述所得的YM-09730加到色层分离柱上耒分离非对映体A，然后使用L-（-）苹果酸对非对映体A进行旋光拆开由此所获得的异构体与左旋旋光异构体或者两者异构体的混合物比较，具有超优的药物效应（欧洲专利，申请号85302666.4）。

作为对这种新颖的有用的YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体的生产工艺进行研究结果发现了提高对需要异构体产量的一种新工艺，从而取得了本发明。

这里，非对映体A（左右旋混合的）〔其氢氯化物的熔点为200～206℃（分解）〕明显地区别于其氢氯化物的熔点为180～185℃（分解）的非对映体B。

同样，如上所述非对映体A的右旋旋光异构体的氢氯化物的熔点为223～230℃（分解）。本发明为其氢氯化物或一种药物上可接受酸式加成盐所限定的YM-09730非对映体A的右旋旋光异构体提供了新的生产工艺。药物上可接受酸的加成盐在这里指的是一种有机酸盐如L-（-）-苹果酸盐等和一种无机酸盐如盐酸化物等。

本发明的非对映体A的右旋旋光异构体（Ⅰ）-能够通过使用分子式（Ⅱ）所示的5-甲氧羰基-2，6-二甲基-4-（m-硝基苯基）-1，4-二氢吡啶-3-羧酸的一种左旋旋光异构体或外消旋物或它的反应衍生物：

与分子式（Ⅲ）所示的1-苄基-3-羟基吡咯烷的左旋旋光异构体或外消旋物：

进行反应来制备。

这个反应包含有一种羧酸酯的形成，而且能适合使用广泛可应用的方法。在这反应中，不发生立体化学转化。化合物（Ⅱ）的反应衍生物的例子包括，酰基卤如酰基氯、酰基溴等;酸酐、一种混合的酸酐、一种活性酯等等。在化合物（Ⅱ）以游离的羧酸的形式被应用的情况下，这种反应是在一种缩合剂如双环己基碳酰亚胺等存在下进行的。

在冷却或室温下，本反应可以在一种有机溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺等中很方便地进行，当两种原材料化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）是左旋旋光异构体时，反应的产物基本上仅含有非对映体A的右旋旋光异构体，而这种异构体在需要时能够以传统的方法，如萃取、浓缩等从反应混合物中离析出耒，或者通过色层分离柱耒进行离析。当化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）中至少一种是外消旋物时，生成的反应混合物就包括所需要的非对映体A的右旋旋光异构体及其左旋旋光异构体，非对映体B的左旋异构体或右旋异构体等，而所需要的异构体可以通过色层分离柱或分步结晶从反应混合物中离析出耒。

例如，以硅胶作为载体和醋酸乙酯-乙酸作为洗脱液把所得到的YM-09730的左旋旋光异构体B和非对映体A的右旋旋光异构体的混合物加到色层分离柱上进行分离，从而YM-09730的非对映体A的右旋旋光异构体就从混合物中分离出耒，另一方面，可把这混合物与L-（-）-苹果酸进行反应，然后对此所获得的非对映体A的右旋旋光异构体的L-（-）-苹果酸盐和非对映体B的左旋旋光异构体的L-（-）-苹果酸盐进行分步重结晶就能够获得非对映体A的右旋旋光异构体的L-（-）-苹果酸盐。