[其他]4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制造方法

说明书

本发明所涉及的是一般式Ⅰ所示新的4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物的制备方法

其中，

R¹表示一个未取代的或已取代的芳族或芳香杂环

R²表示一个腈基，一个羧基或一个具有至多6个碳原子的烷氧羰基，

R³表示一个具有至多4个碳原子的直链烷基或有支链烷基，或者一个氨基，

R⁴表示一个具有至多4个碳原子的直链烷基或有支链烷基，及其可选择的在医药上可接受的盐。

该衍生物的制备方法，其特征在于，用已知方法使一般式Ⅲ的4-氧代-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物进行氧-烷基化，

其中R¹和R³的含义同上，R^2′表示一个腈基，或者一个具有至多6个碳原子的烷氧羰基。

用作原料的一般式Ⅲ所示化合物可选用下列方法之一来制备：

a）使一般式Ⅳ所示的二氢吡啶在有碱存在下与S-三嗪进行反应，

式Ⅳ中的R¹、R²及R³、R⁵含义同上;

b）通过加热使一般式Ⅴ所示的化合物在一种极性溶剂中与6-氨基-4-羟基嘧啶进行缩合，

式Ⅴ中，R¹和R²¹的含义如上所述，R³¹是一具有至多4个碳原子的直链烷基或有支链的烷基。

使其中R²代表适合于酯分解的烷氧羰基的一般式Ⅰ所示化合物，以本身已知的方法最好在酸性介质中进行水解来制备出其中R²代表一个羧基的一般式Ⅰ所示化合物。

一般式Ⅳ（参见例如Liebig's    Ann.Chem.1977，第1895页或者Arzneim.Forsch    31（11），8（1981），第1173页）和一般式Ⅴ（参见例如Arch.Pharm.137（1984），第709页）所代表的那些化合物是在文献上已知的，或者可用相似方法来制备的。

为了进行反应a），将二氢吡啶衍生物在一种惰性有机溶剂中，在有强碱例如溶于一种惰性有机溶剂中的碱金属醇盐或氢化钠的存在下，与S-三嗪一起加热到50-160℃的温度，特别是100-150℃的温度。在该反应中，适合于作溶剂的主要是极性溶剂，如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙二醇二甲醚。

在该反应中，除了生成作为主产物被分离出来的一般式Ⅲ所示化合物之外，还生成专利申请P3327650中所述的化合物，该化合物通过色谱法来分离。

反应b）是在酸性介质中，特别是在煮沸的醋酸中同时加热两种组分来进行的。

本发明按照惯用的、文献上已记载的用于内酰胺的氧-烷基化的方法来制备4-烷氧基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物。（参见：Adv.Heterocyclic    Chem.12（1970），第185-212页）。适用的烷化剂为烷基卤和烷基磺酸盐、二烃基硫酸盐和三烃基氧盐。

为了使之与烷基卤进行反应，把一般式Ⅲ所示化合物以其金属盐，特别是其碱金属盐或银盐的形式加入，它们或者单独制得;或者借助于适当的碱，如金属氢化物、金属碳酸盐或金属醇盐，在一种非质子传递的溶剂中就地生成。溶剂随所用的烷化剂而定，作为适用的溶剂，几乎所有的惰性有机溶剂都可以，如开链的、环状的、或芳香族的碳氢化合物，例如正戊烷、正己烷、环己烷、苯或甲苯;卤代的碳氢化物如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷;醚如二乙醚和1，2-二甲氧基乙烷，以及偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、六甲基正磷酸三胺和二甲亚砜。视所用的溶剂而定，温度在-20℃到所用溶剂的沸点之间变化。

由于内酰胺阴离子的两可特性，视反应条件和所用的烷化剂而定，在烷基化时可以得到由氧-烷基化产物及氮-烷基化产物组成的多元混合物（J.Org.Cbem.32（1967），第4040页）。

所得的混合产物可用色谱法和/或结晶法来加以分离。

一般式Ⅰ所示的4-烷基-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-衍生物最好通过一般式Ⅲ所示的4-氧代-吡啶并-〔2，3-d〕嘧啶与三烃氧盐，特别是四氟硼酸三甲基氧盐在一种非质子传递的溶剂中发生反应而制得。与此相反，氧-异丙基化合物则是通过异丙基卤与碱金属盐的烷基化反应来制备。