[发明专利]苯并咪唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新颖取代的苯并咪唑衍生物制法及制备时所用的中间体，含有此等化合物的药用组合物及其治疗用途。

可抑制胃酸分泌的取代的苯并咪唑衍生物在本技术领域为已知，例如，GB1500043及GB1525958披露一系列2-吡啶基烷硫基-及2-吡啶基烷基亚磺酰基苯并咪唑，其中吡啶基任选出由烷基或卤素取代。另外，EP5129B，74341A及80602A披露多系列2-吡啶基烷基亚磺酰基-及2-吡啶基烷硫基苯并咪唑，其中吡啶基任选有1至3个取代基，选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙氧基乙氧基;GB2134523A还揭示其中吡啶基任选由1至3个基取代的此等化合物。相信此等化合物是由抑制胃肠H⁺-K⁺ATP酶而发挥其功效（Fellenius E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.and Wallmark B.，1981，Nature，290，159-61）。

此外，US4359465揭示某些2-吡啶基烷硫基-及2-吡啶基烷基亚磺酰基苯并咪唑的细胞保护作用及其用于防治胃肠道发炎疾病的用途。

本发明化合物为2-吡啶基烷基亚磺酰基-及2-吡啶基烷硫基苯并咪唑，其中2-吡啶基于4位任选有氨基取代，并且是由钾刺激的H⁺-K⁺ATP酶活性的抑制剂。

本发明是提供结构式（Ⅰ）化合物

式中，

R¹至R⁴相同或互异，各自为氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷氧羰基、RCF₂O、取代有3至5个氟原子的乙氧基或者R²与R³一起形成-O（CR₂）_mO-基;

R为氢或氟;

m为1或2;

n为0或1;

R⁵与R⁶相同或互异，各自为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，或者R⁵及R⁶与所连接的氮原子一起形成氮环丁基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、N-C_1-4烷基哌嗪基，或吗啉代基;及

R⁷与R⁸中其一为卤素，另一为氢、卤素或C_1-6烷基;以及其适于药用的盐;

合宜的是R¹至R⁴皆为氢;较好是R¹及R⁴为氢，R²与R³其中之一为氢，另一为卤素、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6烷酰基;更好是R¹及R⁴为氢、R²与R³其中之一为氢，另一为C_1-6烷氧基、RCF₂O或取代有3-5个氟原子的乙氧基;或者，R¹及R⁴为氢，R²、R³一起形成-O（CR₂）_mO-的基;

合宜的取代有3-5个氟原子的乙氧基为2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、1，2，2，2-四氟乙氧基以及全氟乙氧基。较好是取代有3至5个氟原子的乙氧基为1，1，2，2-四氟乙氧基。

合宜的是-（CR₂）_mO-其中m为1时为亚甲二氧基（-OCH₂O-）;较好为二氟亚甲二氧基（-OCF₂O-）。合宜的是其中m为2、-O（CR₂）_mO-基为亚乙二氧基（-OCH₂CH₂O-）;较好为三氟亚乙二氧基（-OCHFCF₂O-）。

合宜的是n为0，较好是n为1。