[其他]新9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物及其制备方法

说明书

本发明是关于新的9-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因（9-Chloro-1，5-benzothiazepine）衍生物及其制备方法。更具体地说，它是涉及下列化学式的一种化合物，

（Ⅰ）

式中R¹是H或低烷酰基（Loweralkanoyl），R²和R³中的每一个是低烷基或它的药物上可接受的酸式加成盐。

美国专利第3，562，257号揭示了各种苯并硫杂吖庚因衍生物其中包括7-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物，如2-（4-甲氧苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮。上述的美国专利揭示这些苯并硫杂吖庚因衍生物显示出抗抑郁的安神的或冠状血管舒张的活性。

作为各种研究的结果，目前我们已经证明本发明的化合物（Ⅰ）或它的药物上可接受酸式加成盐可用作为一种降血压剂或大脑的或冠状的血管舒张剂。本发明的化合物（Ⅰ）的基本特征在于它具有一种有效的降低血压的活性。例如当（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物以每公斤30毫克的剂量给原发性高血压的大鼠口服时，在服用本试验的化合物1小时或4小时以后，原发性高血压的大鼠的血压降低了大约74毫米汞柱或54毫米汞柱。

本发明的化合物（Ⅰ）也显示出一种有效的大脑的或冠状的血管舒张效应。例如当把（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化合物和（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-羟基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的高氯酸盐，给已麻醉的狗进行动脉内注射时，狗的椎骨的动脉的血流量显著增加。本发明化合物的大脑的血管舒张活性比罂粟碱的舒张活性约大15～22倍，比（±）-顺式-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物大3倍。另一方面，当通过兰根道尔夫法对隔离的豚鼠心脏的冠状的血管舒张活性进行估计时，（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物的上述活性比罂粟碱的活性大约强10倍。

此外，本发明的化合物（Ⅰ）的特征在于它与（±）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮相比较，具有持续较长的治疗效应（例如：持继较长的降血压活性和持续较长的大脑的或冠状的血管舒张活性）。

此外，本发明的化合物（Ⅰ）具有有效的抑制血小板凝集作用的活性，并且表明无副作用（例如对中枢神经系统无副作用），同时，表明其毒性较低。例如当给小鼠口服（+）-顺式-2-（4-甲氧苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮的氢氯化物时，它的急性毒性（50%致死量）大约为1，000毫克/公斤（体重）。

本发明的化合物中代表性例子包括：化学式（Ⅰ）的那些化合物，其中R¹是氢或2～5个的低烷酰基（Loweralkanoyl），如乙酰基，丙酰基、丁酰基或戊酰基，以及R²及R³中的每一个是1～4碳原子的低烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。在本发明的化合物之中，最佳的一种亚类是化学式（Ⅰ）中R¹为H或乙酰基，R²和R³中的每一个为甲基的那些化合物。

由于其中含有两个不对称碳原子，本发明的化合物（Ⅰ）能够以两种立体异构体（如顺式和反式异构体）或四种旋光异构体（如，（+）-顺式、（-）-顺式、（+）-反式和（-）-反式异构体）的形式存在，故此所有的这些旋光异构体或它们的混合物都包括在本发明的范围内。在上述的这些异构体中，化合物（Ⅰ）的顺式异构体，特别是（+）-顺式异构体用作药物是最佳的。

根据本发明，化合物（Ⅰ）可以通过把下列化学式（Ⅱ）的一种化合物：

（Ⅱ）