[其他]N-取代氮丙啶-2-羧酸及其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及N-取代氮丙啶-2-羧酸衍生物、它的制备方法和含有这些化合物的药物组合物。

联邦德国专利说明书No.2833986叙述了有免疫刺激作用的N-烷化氮丙啶-2-羧酸衍生物，其中包括2-氰基-1-〔（2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶（Ciame-Xone）。

我们现在已经发现，另外一些N-吡啶基甲基-氮丙啶-羧基衍生物（其中的一些是上述化合物的代谢物）表现出显著的免疫抑制作用，因此可以用它们作免疫调谐剂。免疫调节剂一方面引起免疫反应增加，而另一方面抑制免疫反应，然而，证实这种调谐作用是极其困难的（化学工艺大全13、171页，1981-Kirk-Oth-mer第三版，JohnWileyandSon，N.y.）。

上述化合物对下列状况有疗效，即由于抗体生成水平升高或单核细胞/淋巴细胞的活性增强造成免疫系统的高敏反应性，并与多种自身免疫性疾病的发展密切相关，其中包括：类风湿性关节炎〔Mellbye，O.J.andNatvig，J.B.Clin.Exp.Immuno，8，889（1971）〕、多发性硬化症〔Tourtellotte，W.W.andParker，J.A.，Science，154，1044（1966）〕、全身红斑狼疮〔Abdou，N.I.，etal.，ClinImmunol.Immunopath.，6，192（1976）〕、甲状腺炎〔Witebsky.E.，etal.，J.Immunol.，103，708（1969）〕、混合性结缔组织病〔Sharp，G.C.，etal.，Am.J.Med，52，148（1972）〕、皮肤/多肌炎〔Venables，P.J.W.，etal.，Ann.Rheum.Dis.，40，217（1981）〕、胰岛素依赖性糖尿病〔Charles，M.A.，etal.，J.Immunol.，130，1189（1983）〕及进行了器官移植的患者体内自体免疫病。

这样，根据本发明，提供了通式（Ⅰ）的氮丙啶-2-羧酸衍生物及其盐和N-氧化物，这些化合物具有免疫调谐作用，

（Ⅰ）

式中X是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，R₁是羟基或烷氧基而R₂是羟甲基、羧基、烷氧基碳基、甲酰基或氨基甲酰基。

本发明也包括所有的立体异构体，例如，由于有不对称碳原子而产生的立体异构体，同时也包括用已知的方法分离出的立体异构体。

所述烷氧基表示含有1至4个碳原子的基团，其中甲氧基和乙氧基较好。烷氧基羰基X和R₂是含有2至5个碳原子的基团，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基较好。

通式（Ⅰ）的化合物能用多种已知的方法制备并且下面的方法较好：

a）将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的胺或其N-氧化物进行反应，通式（Ⅱ）如下：

（Ⅱ）

式（Ⅱ）中X具有上面所给的含义、Hal₁和Hal₂是氯或溴原子、L是氢原子或者式中的Hal₁和L共同代表一个价键。通式（Ⅲ）如下：

（Ⅲ）

式（Ⅲ）中R₁和R₂具有上面所给的含义;

b）用裂解出M-H的试剂与通式（Ⅳ）的化合物或其盐或其N-氧化物反应

式中X、R₁和R₂具有上面所给的含义，M是氯或溴原子或者是A-Z基，A是氧或硫原子，而Z是氢原子或者随同氧或硫容易除去的原子团;

c）将式中X具有上面所给含义的通式（Ⅴ）的化合物

（Ⅴ），

与通式如下的化合物或其N-氧化物进行反应，

式中R₁和R₂具有上面所给的含义，而Hal是氯、溴或碘原子;

d）将通式（Ⅶ）的叠氮化物或其N-氧化物与通式（Ⅷ）的化合物进行反应，通式（Ⅶ）如下：

（Ⅶ），

式中的R₁和R₂具有上面所给的含义，通式（Ⅷ）如下：

CH₂＝CH-X（Ⅷ）