[其他]一种茶碱缓释剂的制造方法无效

专利信息
申请号: 85108712 申请日: 1985-11-15
公开(公告)号: CN85108712A 公开(公告)日: 1987-05-20
发明(设计)人: 王国耀;许承栋;鲍忠芸 申请(专利权)人: 信谊药厂
主分类号: A61K47/00 分类号: A61K47/00;A61K9/26;//;3152)
代理公司: 中国科学院上海专利事务所 代理人: 黄桂娟,曹恒兴
地址: 上海市四川*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 茶碱 缓释剂 制造 方法
【说明书】:

本发明是一种茶碱缓释剂的制造方法。

茶碱(化学名称:1,3-二甲基黄嘌呤)系一种平滑肌松弛药和利尿药,对治疗支气管哮喘尤为有效,且价格低廉,易为患者所接受。但该药的不足之处是治疗指数较小,其“治疗窗”即有效血药浓度范围为5~20微克/毫升,血药浓度较高时,出现毒副反应的频率增多;此外,茶碱的半衰期较短,患者需屡次服药才能维持有效血药浓度,获得较佳疗效。

为解决上述一般茶碱制剂所存在的问题,近年来一些国家纷纷研制新型的工艺方法,试图发展一种能使药物按要求缓慢释放、疗效较佳和毒副作用较轻的茶碱缓释制剂。

据《药品开发与工业制药》9(7),1379~1396(1983)介绍的Key公司的Theo-Dur茶碱片剂,具有体外近手零级释药和体内近手零级吸收的特点,几无毒副作用。其配方未见公开。该片剂由诸多嵌于底模的小球组成,底模有主药的一部分和用以控制茶碱释放的赋形剂构成。药物的活性成份大部分集中于直径为600-800微米的小球内,它们是在于底模掺和压成片剂之前被涂敷上去的,其工艺条件要求苛刻,所需设备也较复杂。由于涂层的均匀程度和所用材料的性质直接影响缓释剂中药物的溶出速率和服药患者血药浓度的稳定性,所以即使是在较严格的工艺条件和利用较复杂的制造设备情况下,也很难保证控释涂层的均匀性,因而造成片间误差。

莫尼等人在1976年美国专利3950508给出的制备延迟作用片剂的阻滞剂是由滑石粉、乙基纤维素、硬脂酸镁,有的还和聚乙烯吡咯烷酮混合,再用乙醇作润湿剂,制成颗粒,然后压制成片剂。

奥戈瓦等人在1981年美国专利4261970给出的茶碱缓释剂的组成为茶碱、高脂肪酸金属盐和乙基纤维素,其重量百分比分别为10~45%、30~60%、0.5~10%,茶碱与高脂肪酸金属盐的比为1∶1~1∶3。茶碱的释放速率决定于茶碱、高脂肪酸金属盐和乙基纤维素之间的比。

茶碱缓释制剂就其控制药物释放的机制来看主要有骨架型或蚀解型两类。基于骨架型的茶碱缓释制剂的优点在于容易控制药物的释放,缺点是药物释放不完全,生物利用度小,骨架材料含量高时会结成团块,对肠胃道有刺激作用;而蚀解型的茶碱缓释制剂的优点在于药物释放完全,生物利用度高,缺点是控制药物的释放不如骨架型,易出现崩解现象。本发明的目的在于提供一种制造工艺简单,不需要复杂设备,能够制造易于控制药物释放,生物利用度较高,毒副作用较小的茶碱缓释制剂的方法。

本发明的特点在于茶碱缓释制剂的配方中既含有对消化器官体液中的酸、碱、酶,介质稳定的高分子骨架型阻滞材料,又含有可为消化器官体液中的水分、酸、碱、酶溶解的蚀解型阻滞材料。骨架型阻滞材料可以是不被降解的纤维素类物质和高脂肪酸盐的混合物,纤维素材料优先采用乙基纤维素和甲基纤维素等,高脂肪酸盐优先采用硬脂酸金属盐,例如钙盐和镁盐。蚀解型阻滞材料可以是胶质、聚乙二醇类物质以及盐、糖等。原辅料的混合可以在有用作溶剂的醇类参与下一次完成,也可以分别将高分子纤维素物质、聚乙二醇制成溶液,然后和茶碱、高脂肪酸盐等辅料混合,在一定温度下烘干、过筛,然后与润滑剂混匀压制成片剂。

按照本发明的制造方法制得的茶碱缓释剂兼有骨架型和蚀解型缓释片的优点。主要是药物释放均衡稳定,服药后3小时即可达到治疗所需的血药浓度并能维持12小时以上;生物利用度达到体外接近零级释放,体内接近零级吸收的水平;由于配方中所用纤维素类物质含量较低,并且溶于醇中,呈分子状态,患者服药后在胃肠道内逐层溶解不结成块团,从而减小对肠胃道的刺激和毒副作用的产生;主药的释放不受胃肠pH和胃肠蠕动变化的影响,体外溶出速率不受压片压力的大小和介质pH变化的影响,片差小,因而疗效较佳,药效稳定。按照本发明制造方法制得的茶碱缓释剂与国际公认的名牌茶碱缓释剂Theo-Dur相比,在生物利用度、稳态血药浓度及动力学参数等方面均无显著差异,而片间溶出度却更为均匀。

本发明的制造方法可以从下面实施例得以体现,其配方可以是:

无水茶碱    29~75    (重量百分比)

硬脂酸钙    0~7    (重量百分比)

淀粉    0~24    (重量百分比)

糊精    0~24    (重量百分比)

糖粉    7~28    (重量百分比)

阿刺伯胶粉    0.4~6.5    (重量百分比)

乙基纤维素    0.6~2.2    (重量百分比)

硬脂酸镁    0.1~2.3    (重量百分比)

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