[其他]8-位上取代的核苷及嘌呤衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及8-位上取代的核苷（nucleoside）及嘌呤（purine）衍生物的制备方法，及以其作为抗血脂过高的药物的应用。

本发明制备的化合物具有显著的抗血脂过高作用。

具有不同药理作用的，在2-位上，6-位上，8-位上及9-位上有各种取代基的嘌呤衍生物在专利和公开文献中已有所述。例如作为抗病毒剂（例如参见比例时专利833，006号，欧洲专利申请9154号，85424号），支气管扩张剂（例如参见美国专利3，862，189号），抗肿瘤剂（例如参见美国专利3，238，207号，荷兰专利申请67/09151号），或降血下剂（例如参见荷兰专利申请64/10101号）。

此外，尚有一系列的嘌呤衍生物声称具有降血液胆固醇作用，其在2-位上，6-位上及8-位上有各种取代基，但共同的特点是在9-位上有-CH₂-CH（OH）-CH（OH）-COOR基，例如参见下列日本专利申请公开46/39352号（Farmdoc 73726 S），47/19272号（37338 T），47/24039号（44182 T），48/01678号（5084 U），48/01679号（5085 U），48/16519号（30279 U），50/22039号（56483W），及比利时专利737，949号，或具有-CH₂-CH（OH）-基（见欧洲专利申请EP-A-52964）。

本发明制备的8-位上取代的核苷及嘌呤衍生物如通式Ⅰ所示：

式中R为胺基或可与对应酮基形式互变的羟基;

R₁为氢或胺基;

R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其中，在5′-位上原来的羟基可被酰氧基取代，其中酰基部分可由脂肪，芳族或杂环羧酸，氨基甲酰氧基，或单-，双-或三-磷酸酯基衍生，在3′及2′位上二次羟基可被酰氧基取代，其中酰基部分可由脂族羧酸或胺基甲酰氧基衍生;

R₃为任意取代的芳基或单环杂芳基;

X为硫或氧。

在本说明书及权利要求书中，“脂族羧酸”一词是指直链或支链，饱和和不饱和C_2-6脂族羧酸，例如，醋酸、丙酸、异丁酸、异戊酸等为好。

“芳族羧酸”一词实质上指苯甲酸及苯甲酸衍生物，其中苯环被取代，如2-，3-或4-甲基苯甲酸，2-，3-或4-氯苯甲酸，3，5-二甲基苯甲酸，2-，3-或4-甲氧基苯甲酸，3，4，5-三甲氧基苯甲酸等。

“杂环羧酸”一词的杂环是指含有1或2个杂原子的5元或6元单环，其中的杂原子，各自独立地选自氮、氧及硫，以吡啶羧酸的空间异构体为好，最好是3-吡啶羧酸或菸酸，吡嗪羧酸，2-呋喃羧酸等。

“任意取代的芳基或单环杂芳基”是指苯基，含有1个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所含的1个或多个杂原子，各自独立地选自氮、氧或硫，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基、嘧唑基、噻唑基及1，2，4-三噻唑基，它们可任意带有1至3个取代基。适用的取代基可以各自独立地从下述基团中选择，C_1-4烷基、C_3-4烯基、羧基、C_1-4烷氧基、酰氧基、C_3-4烯氧基、囟素、硝基、胺基、单-及双-C_1-4烷基胺基、单-及双-酰基氨基、羧基、C_1-20烷氧羰基、苄氧羰基、二烷基胺乙氧羰基、酰胺基乙氧羰基、C_3-20烯氧羰基、杂环羰基、杂环烷氧羰基、胺基甲酰基、单-及双-（C_1-4）烷基胺基甲酰基、氰基、三氟甲基等，其中取代基本身及在其它基中的“烷基”，“烯基”，“烷氧基”及“烯氧基”部分还可被取代。

较好的本发明的化合物是式中R为胺基，R₁为氢，或R为羧基，R₁为胺基或氢，R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其中的羟基可按上文所述的方式被取代，R₃和X如前所述的通式Ⅰ表示的化合物。

最好的本发明化合物是式Ⅰ中R为胺基，R₁为氢，R₂为氢或β-D-呋喃核糖基，其可以是前述的衍生物形式，R₃是任意被取代的芳基，X是硫原子的化合物。

在上述式Ⅰ中，带有羟基的支链上的碳原子可呈R或S构型。因此，本发明包括单纯的一种异构体及依任何比例的各种异构物混合物。