[其他]制备苯甲酸衍生物的方法

说明书

本发明涉及到制备苯甲酸衍生物的方法。此类衍生物对慢性作用物质SRS-A有对抗作用（antagonistic    action）。它们是一类化学解体，能诱导支气管和其它平滑肌收缩。是治疗喘息的一种常用药剂。

以下这些专利已经阐述了这些化合物对SRS-A所显示的对抗作用：英国专利申请公报NO，1384530欧洲专利申请公报NO，28063和欧洲专利申请公报NO，80371。

然而，英国专利申请公报NO，1384530和欧洲专利申请公报NO，28063在工作实施例中明确指出，所公布的化合物对SRS-A的对抗作用不能令人满意并且希望改进。在英国专利申请公报NO，80371中公布的化合物，也要求改善其口服吸收性和提高其作用的持久性。

本发明者进行了不倦的研究工作，目的在于获得一种对SRS-A有满意的对抗作用的化合物，并发现某些苯甲酸衍生物类能满足这一目的，还发现有利于工业规模制备苯甲酸衍生物的方法。这些发现是本发明的基础，在下文将进一步探讨。本发明涉及到：

（1）制备式（Ⅰ）的苯甲酸衍生物的方法：

式中R¹是低级烷基，X是卤素原子

它由化合物（Ⅳ）进行氧化反应而得到。

（Ⅳ）式中R¹和X的含意和上述定义相同。

（2）制备苯甲酸衍生物式Ⅱ的方法：

式中R¹与X的含意和上述定义相同。

R³是羧基，它可以被下式的基团保护：

式中n是2到4的整数，R⁴和R⁵分别是氢和低级烷基，并且R⁴和R⁵同相邻的氮原子合在一起构成5-或6-元杂环。

它由式（Ⅴ）的化合物

式中R¹的含义与上述定义相同，当进行缩合作用时，Y是离去基团，与式（Ⅵ）的化合物进行缩合反应而得。

式（Ⅵ）中R²是被保护羧基，X的含意与上述定义相同。然后，在必要时使这些得到的化合物脱去保护基团。

（3）制备式（Ⅲ）的苯甲酸衍生物的方法，

式中n，R⁴，R⁵和X的含意与上述定义相同。

它由化合物（Ⅶ）

和化合物（Ⅷ）

进行缩合反应而得。式中n、R⁴、R⁵、X和Y的含意与上述定义相同，以及

（4）制备苯甲酸衍生物（Ⅲ）的方法，它由化合物（Ⅸ）

式中Y的含意与上述定义相同，与化合物（Ⅵ′）

进行缩和反应而得，式中n、R⁴、R⁵和X的含义与上述定义相同。

在上述化合物式子中，低级烷基R¹有1到3个碳原子较好，如甲基、乙基、正丙基、异丙基，最好是甲基和乙基。

已保护的羧基用R²表示，R³代表要保护的羧基。用下式R⁶说明：

（式中，n、R⁴和R⁵的含意与上述定义相同）以及四氢吡喃基、叔丁基、三苯甲基、苯甲基、苄氧甲基和苯甲酰甲基。

在上述化合物的式子中，低级烷基用R⁴和R⁵表示，含1到3个碳原子的低级烷基较好，如甲基、乙基、正丙基和异丙基。5-或6-元杂环基含有一个氧原子，或1或2个氮原子，如吗啉代、哌嗪基、哌啶基、吡咯基。

这些杂环化合物可以任意有一个、二个或三个取代基，如C_1-3低级烷基（甲基、乙基、正丙基和异丙基），C_1-3低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基），C_1-3酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基）以及卤素（如氯、溴、碘和氟）

X表示卤原子的溴、氯、氟和碘。当进行缩合时符号Y代表脱离的基，如卤素（氯、溴、碘）、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。

在本发明的化合物中-CHO、-COOH、-R²、-R³和分别以在对位为好，X最好在邻位。