[其他]含有斯波胍灵活性成分的注射用药物组合物的制备方法

说明书

本发明是关于含有斯波胍灵（Spergualin）作为活性成份的注射用药物组合物及其制备方法。

斯波胍灵类（Ⅰ）是有用的药物，它们具有癌控制活性和免疫调节活性（immunomodulating    activity），其结构如下（见美国专利4，430，346    4，525，299和4，529，549）。

[式中，R是-（CH₂）₄CH₂-、-（CH₂）₆-、

-（CH₂）₄-CH＝（其中，R′

是1至4个碳原子的低级烷基）、-（CH₂）₈-或者]。

斯波胍灵类在水溶液中不稳定，由于水解生成下列化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）而丧失其活性：

在水溶液中不稳定的这类物质，按常规用下列两种方法之一将其配制成注射剂：将此活性成份干燥成粉末形式，或者将其冻干固化，然后就在使用之前将其转化为水溶液;或者将此活性成份溶解在醇类或者植物油类等非水溶液中。在后一方法中，大多使用乙醇、丙三醇、丙二醇和乙二醇400作为与水可溶混的非水溶剂，但是由于这些溶剂具有高局部毒性，所以注射之前必须用水加以稀释。而植物油类和其它与水不溶混的非水溶剂不能经静脉给药，除非用表面活性剂将其乳化。

因此，为了制备能够静脉给药或者局部用药（例如肌肉注射）的斯波胍灵注射剂，优先选用上面介绍两种方法中的第一个方法，也就是说将波胍灵干燥成粉末形式或者冻干固化，然后再转化为水溶液。但是斯胍灵具有高度收湿性，即使在14%（25℃）相对湿度条件下也会潮解。此外，也很难制得晶体状的斯波胍灵。

所以，斯波胍灵单独难以干燥成粉末，也难以冰冻干燥成具有良好外观的固体。而且，斯波胍灵之类高吸湿性药物不能完全消除吸附水，或者在制备所需制剂的过程中或者在运输或以后的贮存期间，往往可能吸收水分。当吸附水存在时，许多赋形剂或者会加速此活性成份分解，或者赋形剂自身会分解。因此，无论出于哪种原因，此制剂都是不稳定的，而且不能用作可以在市场上出售的稳定注射剂。

为了制备适于市场上出售的、稳定的冻干斯波胍灵注射剂，本发明人等进行了种种研究。结果，本发明人等发现：采用由甘露糖醇、麦芽糖、糊精、乳糖、环糊精、硫酸软骨素、明胶和人血清白蛋白所组成的一组物质中选出的一种或者多种物质作为稳定剂，可以达到本发明目的。基于这个发现，完成了本发明。

可以使用从这组物质中选出单独一个物质作稳定剂，也可以使用适当结合起来的两种或者多种物质作稳定剂。

在本发明中使用的斯波胍灵类具有上面给出的结构式（Ⅰ），其中R是、-（CH₂）₆-、-（CH₂）₄-CH＝CH-、（式中R′是1至4个碳原子的低级烷基）、-（CH₂）₈-或者。满足这些要求的斯波胍灵类的典型实例列举如下：

（1）1-氨基-19-胍基-11，15-二羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（斯波胍灵）;

（2）1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-脱氧斯波胍灵）;

（3）1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-14-烯-10，13-二酮（15-脱氧-14-烯斯波胍灵）;

（4）15-乙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-乙酰斯波胍灵）;

（5）15-丙酰基-1-氨基-19-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十九烷-10，13-二酮（15-氧-丙酰斯波胍灵）;

（6）1-氨基-21-胍基-11-羟基-4，9，12-三氮杂二十一烷-10，13-二酮;和

（7）1-氨基-16-对-胍苯基-11-羟基-4，9，12-三氮杂十六烷-10，13二酮。

这些斯波胍灵可以是外消旋化合物，也可以是含有旋光碳原子的旋光化合物。这些斯波胍灵可以是任何药物上可接受的盐的形式，其中包括像盐酸、硫酸和磷酸这样的无机酸;甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸之类的有机磺酸;乙酸、丁二酸和马来酸这样的二元酸、柠檬酸之类的三元酸等这类羧酸。