[其他]有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-(N-甲基或甲酰基-取代苄氨基)喹啉类衍生物合成

说明书

本发明属有抗肿瘤作用的2，4-二氨基-6-取代苄氨基喹唑啉类衍生物合成方法

氨基喋啶具有抗肿瘤作用，以喹唑啉代替氨基喋啶中的喋啶环也有抗肿瘤作用。1983年ELsLager等报道一系列2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉衍生物有抗肿瘤作用，Trimetrexate对B-16黑色素瘤结肠癌26，结肠癌38和L₁₂₁₀肿瘤有效，将试用于临床。在氨基喋啶的6位氨甲基边链的氨基上引入甲基生成甲氨喋啶，其抗肿瘤活性明显增加。

本发明旨在改变2，4-二氨基-6-取代芳基氨甲基喹唑啉的结构，将6位的氨基和甲基移位，并在6位的氨基上引入甲基或甲酰基，合成一系列2，4-二氨基-6-（N-甲基或甲酰基-取代苄氨基）喹唑啉衍生物〔Ⅰ〕和1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-（N-甲基或甲酰基-氨基烷基）〕芳烃或哌嗪衍生物〔Ⅱ〕，其结构式如下：

其中R＝C₁-C₄烷基，CHO

〔Ⅰ〕X＝卤素C₁-C₄烷基 烷氧基

上述化合物经体外抗肿瘤试验，发现大部分化合物对L₁₂₁₀白血病培养细胞的增殖具有抑制作用，其中以1（R＝CH₃X＝4-CL）SIPI759活性最强。对L₁₂₁₀细胞株DNA生物合成有明显的影响。经初步体内抗肿瘤试验表明，SIPI759对P338白血病肿瘤及EhrLlich腹水癌都有明显地延长宿主生命的作用。

合成方法如下：

1、制备2，4-二氨基-6-（N-甲基-取代苄氨基）喹唑啉〔Ⅰ〕

以间氯苯甲腈的原料，经硝化得2-硝基-5-氯苯甲腈，与N-甲基-取代苄胺缩合成2-硝基-5-（N-甲基-取代苄氨基）苯甲腈，用氯化亚锡还原得氨基物，再与胍腈环合而得〔Ⅰ〕的盐酸盐，类似物的环合。文献仅报道有高温熔融和封管加压法，我们采用在稀盐酸中直接环合而得其盐酸盐。见下列反应式：

2、制备1，4-双-〔2，4-二氨基喹唑啉-6-（N-甲基或甲酰基-氨基）烷基〕芳烃或哌嗪〔Ⅱ〕

2，4，6-三氨基喹唑啉与1，4-双卤代烷基芳烃或哌嗪反应生成1，4-双-（2，4-二氨基喹唑啉-6-氨基烷基）芳烃或哌嗪，再分别与碘甲烷或甲酸反应而得。见下列反应式：

实例一

2，4-二氨基-6-（N-甲基-对溴苄氨基）喹唑啉（SIPI642）的制备

2-硝基-5-氯苯甲腈7.3克（40毫克分子）。N-甲基-4-溴代苄胺8克（40毫克分子）。三乙胺4毫升和乙醇50毫升，加热回流10小时，冷后析出2-硝基-5-（N-甲基-对溴苄氨基）苯甲腈黄色结晶4.8克，收率34.7%，丙酮重结晶。熔点138～140℃，元素分析C₁₅H₁₂BrN₃O₂，计算值%C52.07，H3.47，N12.14，实验值%C52.57，H3.79，N12.37

氯化亚锡（SnCl₂·2H₂O）5.3克（28.3毫克分子），加浓盐酸9毫升和冰醋酸28毫升，搅拌，徐徐加入上述硝基物3克（8.6毫克分子）全部溶解，半小时后逐渐析出白色结晶。在25℃搅拌8小时，冷到10℃搅1小时，然后滤出结晶，加入2N NaOH溶液25毫升碱化得2-氨基-5-（N-甲基-对溴苄氨基）苯甲腈黄色固体，用乙醇-丙酮重结晶得1.8克，收率65.5%，熔点88～91℃，元素分析C₁₅H₁₄BrN₃计算值%C56.99，H4.43，N13.29，实验值%C57.09，H4.21，N12.96。