[其他]制备抗病毒剂的方法

说明书

本发明述及将某些对病毒具有结合特性的化合物用于病毒感染的诊断、预防、治疗，和抗病毒剂、以及包含这些化合物的药物组成。

虽然病毒严重损害植物、动物及人类，对病毒感染亦然没有适当的疗法，比如象抗生素治疗细菌感染那样有效。在某些情况下，人们成功地使用了接种疫苗，这种预防措施能产生免疫，预防再感染，但是，要让一种疫苗广泛有效地适用于同一种病毒的大量的不同品系，就不那么可行了。比如，迄今发现的热血病疫苗能够对特定的品系产生作用，而对其它品系则无效，这些品系非常相似，仅仅是抗原性稍有差异。这就是一个问题。

近年来，人们对受体与生物联系的重要性给予了越来越多的注意。所谓受体，通常是一些糖脂或糖蛋白，即其组成的糖的部分与脂或蛋白质相连，构成了动植物细胞膜的完整部分，存在于多种细胞的细胞膜表面，它们作为特定的接受者对大量生物实体的作用是完全不同的，这取决于组成它们的那些暴露在细胞膜表面的糖部分。它们作为细胞表面的标示物具有抗原特性或抗原功能，能够保持脂双分子层膜外侧单层的稳定性，并形成一个细胞的胞间联系与胞间识别系统，或者在细胞对生物活性因子的作用中起作用。比如对细菌毒素、糖蛋白激素或微生物起作用，把它们固定在细胞表面。例如，我们知道，在细菌感染与受体的联系中，受体类似物可用来阻止细菌的附着（这对感染是必要的）。

病毒感染，已知病毒基因组必须进入宿主细胞内。对于一些被膜病毒（病毒粒子周围有一层膜），这个过程包括两个步骤，即持续附着和渗入宿主细胞（见参考文献1;参考文献见本申请的参考书目部分）。已知附着有赖于病毒感染的靶细胞表面上的受体（见参考文献3）;普遍认为，渗入过程是附着的逻辑发展，因这可以造成细胞膜表面的持续溶解，或认为渗入是以受体引导的细胞内吞作用的结果。

在有些情况下，考虑第二步的影响，它比附着具有较小的特异性，而主要是与细胞内部的疏水作用（见参考文献2）有关。然而相反，在促成本发明的研究过程中，惊奇地发现，对我们所研究的病毒，第二步结合却是特异的。这是由于一种具有某些化学特性的特殊物质作用的结果。因而跟第一步受体（见参考文献3，它帮助病毒吸附在宿主细胞上）相比，这种物质相应地被称为第二步受体。细胞感染的发生，看来第一步受体和第二步受体都是必须的。而这两类受体的主要区别在于，第一步受体（存在于特殊类型的细胞上）易于感染特殊种类的病毒，第二步受体（存在于各种细胞上）一般说来则是病毒感染的输入港（即这种受体对病毒一般不具有特异性）。因此，一种病毒利用第一步受体选择其宿主细胞或组织，而用普遍通用的受体作渗入。

又进一步，我们认为第二步受体对于病毒的存活是必须的。不通过膜进入细胞质，附着的病毒粒子在细胞清理机制的有效作用下最终将被其溶酶体所分解。因而认为第二步受体结合对于病毒具有良好的保护性（遗传上稳定，不易变化，与病毒抗原性相反），且与第一步受体的性质无关。

支持第二步受体存在的一个证据是，病毒的一个疏水部分，例如一个疏水多肽链（如组成病毒结合部位的多肽链），由于膜本身的排斥特性而不能自动地进入细胞膜。膜表面的这种物质可以阻止对疏水基团及其它物质的失控吸收，否则将严重影响膜的功能。生物体内许多规则物质如激素是疏水的，而它们的吸收则是靠特定受体的媒介作用而不只是靠细胞膜双分子层的流动性。所以类似地，病毒粒子的疏水渗入也必须利用一种双层一闭锁受体，这就意味着仅仅附着在第一步受体上是不够的。

那种似乎是自相矛盾的现象，即许多细胞所通用的一种病毒受体仅能使一定的细胞发生感染只能归结为宿主细胞表面的复杂特性（离脂层100或更远分布着的一层糖原结合物）;第二步受体紧接脂双层分布，并认为它隐藏在与外部的直接接触下面。另外，第一步受体远离脂双层，因而非常易于结合。我们假定，第一步结合使病毒粒子接近于双层-闭锁受体，该受体由公认的现象即细胞表面组成的侧向流动性能暴露。细胞表面组成又由于比如病毒表面的电负性而部分地降低其排斥性（见参考文献4）。因而病毒与第二步受体的结合需要第一步的附着来限定感染的特异性。

本项发明的目的即是利用这种两步结合的基本原理，使自然的第二步受体与比如那些潜在的宿主或靶细胞上的第二步受体竞争病毒上的结合部位，并且通过闭锁这些部位来阻止病毒渗入细胞内，从而防止或控制病毒感染，并且，产生一些化合物，由于这些化合物具有自然受体的结合特性，因而能够完成对病毒同样的结合功能或闭锁病毒的结合位点。就此目的，我们提出利用第二步受体或其相似化合物而不用第一步受体，原因在于前者特异性小故而具有更广泛的实用性（更一般地）。