[其他]3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种新的，改进了的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法。

本发明提供了通式Ⅰ的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的制备方法，

其中

R₁和R₂各代表氢，烷基，链烯基，芳烷基或环烷基;或R₁和R₂一起与相邻的氮原子连接生成杂环;R₃代表氢或烷基。

通式Ⅰ的化合物是已知的具有持续效应的组织胺H₂-封闭剂。这些化合物可治疗由于组织胺引起的胃酸分泌，并可用于溃疡治疗。

已知有数种方法可用来制备通式Ⅰ的化合物，根据比利时专利No875846，通式Ⅴ的胺

（其中R₁和R₂如上所定义）与通式Ⅵ的氰亚胺衍生物反应

（其中R₄和R₅是烷硫基或烷氧基）。将得到的通式Ⅶ的异脲或异硫脲衍生物，（其中R₁和R₂如上所定义）用通式Ⅷ的取代肼处理

R₃-NH-N＝Z /Ⅷ/

（其中R₃如上所定义，Z代表2个氢原子）。在该反应中得到通式Ⅰ和Ⅸ同分异构化合物的混合物（其中R₁，R₂和R₃如上所定义）。通过

结晶可从该混合物中分离出通式Ⅰ的化合物。该方法严重的不足之处在于，在R₃取代位的彼此不同的通式Ⅰ和Ⅸ的异构体仅在合成的最后一步才生成，要得到通式Ⅰ的异构体则损耗很大。由于该损耗在这个由几步组成的合成的最后步骤出现，以至使该方法成本昂贵。

为了除去所生成的通式Ⅸ异构化合物的生成物，根据比利时专利No875846所介绍的方法，通式Ⅶ的异硫脲与通式Ⅷ的被保护了的肼衍生物反应（其中R₃如上所述，Z代表一保护基）。从所得到的通式Ⅹ的保护了的氰基胍衍生物中除去保护基（其中R₁，R₂，R₃和Z如上所述），

通式Ⅺ的氰基胍衍生物自动地环化成通式Ⅰ的化合物（其中R₁，R₂和R₃如上所定义）。

根据该比利时专利，可将通式Ⅷ的被保护的肼衍生物与通式Ⅵ的氰亚胺衍生物反应来制备通式Ⅹ的关键中间产物。通式Ⅻ被保护的氰基胍衍生物（其中R₃和R₄如

上所定义，Z代表保护基）与通式Ⅴ的胺连接生成通式Ⅹ的所需中间产物。

上述两种方法的共同缺点是需使用在三唑环的闭环过程中用于除去通式Ⅸ异构三唑衍生物的保护基Z。类似于二甲基-N-氰亚胺基-二硫氨基甲酸酯和N-甲基-肼的反应会导致生成通式Ⅰ和Ⅸ型化合物的异构体这一点是已知的。（见有机化学杂志39，1522，1974）]（J.org.Chem39，1522/1974）。

根据比利时专利No875846所披露，通式Ⅷ的异硫脲衍生物（其中R₁和

R₂如上所定义，R₈为C_1～10的烷基）可进一步用氨基胍、氨基脲或通式ⅩⅣ的硫代氨基脲（其中Y是-NH-，氧或硫，R₃如上所定义）处理。

然后通过闭环反应可将所得到的通式ⅩⅤ的化合物转换为通式Ⅰ的三唑衍生物

（其中R₁，R₂，R₃和Y如上所定义，Q代表-NH-）。

根据该比利时专利所披露的进一步的反应过程，通式ⅩⅥ的异氰酸酯（其中R₁和R₂如上所定义，P是氧或硫）

和通式ⅩⅣ的化合物（其中R₃如上所定义，Y代表-NH-）进行加成反应，得到通式ⅩⅤ的化合物，经结晶得到所需的通式Ⅰ的三唑衍生物。

上述两种方法的共同不足之处在于所用试剂的制备复杂，最后的缩合步骤时间长，消耗能量，产率不高。