[其他]4,4-二烷基-2-氮杂环丁酮类化合物的制备方法

说明书

1982年6月29日发布的美国专利4,337,197号描述了具有抗菌活性的O-硫酸化β-内酰胺氧肟酸，本专利公开的此类化合物中的最佳者具有如下结构式：其中，R′₁，为酰基，R′₃与R′₄相同或不同，各为氢或烷基，M为氢或一个正离子。

本专利介绍了，制备上述化合物的数种方法其中包括一种利用具有以下结构式的中间体的制备方法。其中，A′为一个氮的保护基，γ′为苯甲基或三甲基乙酰。本专利指出，上述中间体的羟基可利用、例如一种经典试剂(如甲磺酰氯)来转化为易失去基团。该被充分保护的化合物有如下结构式(L′为一个易失去基团)：该化合物可经碱(如碳酸钾)处理而环化，生成具有如下结构式的化合物。

另一方面，本专利介绍一种一步环化方法，其中包括用三苯和偶氮羧酸二乙酯处理具有如下结构式的中间体。

现已发现〔3S(Z)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙酸盐是一种适于药用的优良抗菌剂，其结构式如下：

为制备〔3硫(2)〕-2-〔〔〔-1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2一二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，本专利企图改进了美国专利4,337,197所介绍的方法。

现已发现，具有如下结构式(II)的化合物可磺化生成具有如下结构式(III)

的化合物。通式III的化合物是一类新颖的中间体，并正是以此角色构成了本发明的组成部分。充分被保护的通式III化合物的环化生成有用的中间体，它具有如下结构式(IV)

在通式II、III和IV及整个说明书中所用符号定义如下：

A为苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基特丁氧基羰基、邻一硝基苯亚磺酰或三苯甲基；

R₁、R₂为相同或不同的碳原子数是1至4个的烷基；    

R₃为苄基、对一硝基苄基、苄氧基甲基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、四氢吡喃-2-基、2-三甲基甲硅烷基乙基、特丁基二甲基甲硅烷基或特丁基二苯基甲硅烷基；

适于药用的通式I化合物的盐类包括由式I化合物与有机和无机阳离子形成的碱式盐。它们是铵盐、碱金属盐(如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐)以及从有机碱，例如双环己胺、N，N′-二苄基乙二胺、N，N′-双(脱氢枞酸基)乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺衍生的盐。

通式I、VI和IX的化合物图示作酸，但它们也可作为两性离子(内盐)存在，这些也包括在“适于药用的盐”定义内，均属本发明的范畴。

适于药用的〔3S(2)〕-2-〔〔〔1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2，2-二甲基-4-氧基-1-(磺氧基)-3-氮杂环丁基〕氨基〕-2-氧代亚乙基〕-氨基〕氧基〕乙酸盐与其他O-硫酸化β-内酰胺氧肟酸相比，是料想不到的优良抗菌剂，更明确地讲，本发明的盐类，具有可被哺乳动物口服吸收的优良特性，与其对β-内酰胺酶的良好稳定性相结合，在临床上具有可靠的对β-内酰胺的稳定性；它还具有良好的化学稳定性。

适于用药的通式I化合物的盐可用于治疗哺乳动物，例如家畜(如狗、猫、马及其他哺乳动物)和人类的格兰氏阴性细菌感染，该盐类特别适于口服，而过去青霉素和头孢霉菌素施用在感染部位的所有方式也可期望。

治疗哺乳动物机体中的格兰氏阴性细菌感染时，适于药用的通式I化合物的盐的剂量，约为1毫克/公斤体重/天至350毫克/公斤体重/天，最佳量约为10毫克/公斤体重/天至100毫克/公斤体重/天。

适于药用的通式I化合物的盐用于口服时，可制成片剂、胶囊剂、溶液或水悬浮液。

在具有如下结构式(II)的化合物中：    因它是叔丁醇，所以其中的羟基转化为易失去基团变得复杂化。业已发现，如果一个通式II化合物用具有如下结构式(V)的一种吡啶(或吡啶的同系物)-三氧化硫络合物磺化(其中：m为0、1、2或3)，反应将以高产率得到具有如下结构式(III)的化合物，吡啶-三氧化硫络合物优先与羟基反应(正是所希望的)：

磺化反应可在有机溶剂中进行，这些溶剂如：吡啶，-、二或三甲基吡啶，氧化烃(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷)、乙腈、二甲基甲酰胺和二噁烷。反应最佳温度约为0～100℃。