[发明专利]头孢烯衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于用作抗菌药物的头孢烯（Cephem）新衍生物及其中间体的制法。

头孢烯（Cephem）骨架上第七位被噻二唑基乙酰胺基或噻唑基乙酰胺基取代的一些化合物，以前就已为人所熟知。例如，这些化合物在下列出版物上都已有报导：日本专利申请公开号：11600/1980，105689/1980，24389/1982，81493/1982，4789/1983，41887/1983，59992/1983，149296/1982，102293/1977，116492/1977，125190/1977，154786/1979，192394/1982，219292/1984，97982/1985，197693/1985，231683/85等等。

特别是，7β-〔（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-（1-喹宁环基）甲基-3-头孢烯（Cephem）-4-羧酸盐已在日本专利发布号219292/1984，197693/1985和231683/1985中有过报导。然而，该化合物从临床观点看、实际上不能应用，因其急性中毒值〔LD₅₀（小鼠、静脉注射）〕大约是100毫克/千克或更少，即该化合物很毒。

本发明者发现，在头孢烯（Cephem）骨架的第3位上带有下述基团的衍生物，均具有优异的抗菌活性，而使本发明获得成功。该基团可用下式表示：

其中n代表1或2，R₂代表羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基及氨基甲酰基。

本发明的目的之一是提供一个有用的新抗菌药物，它们的制备法和将其用作抗菌剂。另一个目的是提供上述头孢烯衍生物的新中间体及其制备法。

本发明的化合物为以下通式（Ⅰ）所表示的头孢烯的衍生物和它的有药效的盐：

式中n代表1或2，Y代表CH或氮原子，R₁代表低级烃类或被羧基、氨基甲酰基、或环丙基取代的低级烷基。R₂代表羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基甲酰基。

在通式（Ⅰ）中R₁表示的低级烃基分别为：低级烷基如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和二级丁基;低级链烯基如：乙烯基和烯丙基;低级炔基如：炔丙基等等;然而，当在用R₁代表羧基取代的低级烷基的情况下，R₁可以包括羧甲基、2-羧基-乙基、3-羧基丙基、1-羧基乙基、1-羧基-1-甲基-乙基、等等。用R₁代表的典型的氨基甲酰基取代的低级烷基、可包括氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、3-氨基甲酰丙基、1-氨基甲酰-1-甲基乙基、1-氨基甲酰乙基等等。用R₁代表典型的环丙基取代的低级烷基，可包括环丙基甲基、2-环丙基乙基等等。

用R₂表示羟基取代的低级烷基的典型实例是：羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟基丙基等等。用R₂表示的典型的低级烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等。

通式（Ⅰ）这类化合物的非毒性盐，可例举出其可作为医药的盐如：它们的碱金属盐，如钾盐和钠盐;它们的碱土金属盐，如钙盐和镁盐;它们的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐;它们的有机酸盐，例如马来酸盐、乳酸盐和酒石酸盐;它们的有机磺酸盐，例如：甲烷磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;它们的氨基酸盐，例如：精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、天门冬氨酸盐和谷氨酸盐;它们的胺盐例如：三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三（羟甲基）胺基甲烷盐和苯乙基苄基胺盐及诸如此类的盐。

通式（Ⅰ）代表的每个化合物在相应于如下所示的结构部分中，都具有顺式-异构体（Z）和反式-异构体（E）的构型。

虽然本发明包括两个异构体，由于顺式异构体有抗菌活性，因此是我们所希望的物质。

本发明的化合物能用以下方法制备。

制备方法Ⅰ：

通式（Ⅰ）的化合物和它们可用作医药的盐可通过通式（Ⅱ）的化合物或其盐与通式（Ⅲ）的化合物或其盐进行反应，接着可除去或不除去保护性的基团。

式（Ⅱ）中Y和R与上述的定义相同，X表示卤素原子。式（Ⅱ）中的氨基和/或羧基用保护基保护。

（Ⅲ）