[其他]苯甲酰脲类化合物的制备方法

说明书

本发明是关于新的苯甲酰脲类化合物的制备方法和由它们作为有效成份的抗肿癌组合物。

以前人们发现具有下式的苯甲酰脲类化合物

（其中X是卤原子或硝基，Y和Z₂各为氢原子或卤原子，Z₁为卤原子或三氟甲基，T为＝CH-或＝N-）可用作抗肿瘤药物。更准确地说，人们发明将癌细胞经腹膜接种到小白鼠体内，并且将该类药物也经腹膜给予小白鼠时，可以得到抗肿瘤的效果（Japanese Unexamined Patent Publication NO.109721/1982）。

但是，这些化合物一般在水和有机溶剂中几乎不溶，因此很难被肠吸收。由于服药方法不同，该类药物往往很难显示出抗肿瘤的活性，并且作为治疗的目的，限制了该类药物应用腹膜给药的方法。因此，要求进一步改进以便通过切实可行和简便的给药方法，以实用而又简单的剂型用于治疗癌症的目的，使这些化合物发挥出良好的抗肿瘤作用，并且不产生任何副作用。

本发明的目的是提供新的苯甲酰脲类化合物，它们可以包括在上述一般式Ⅳ中，但是上述专利并未具体地揭示制备它们的方法和由它们作为有效成分的抗肿瘤组合物。

首先，本发明提供了具有下式的苯甲酰脲化合物：

其中A是溴原子或氯原子。

其次，本发明提供了制备上述式Ⅰ化合物的方法，该方法为使具有下式的取代硝基苯化合物

其中R₁是异氰酸酯基，氨基或基团，

与具有下式的取代嘧啶化合物反应，

其中A的定义同上，R₂是卤原子，或基团，其中R₃为异氰酸酯基或氨基，但是当R₁是异氰酸酯基或氨基时，R₂为基团，需以R₃和R₁不相同为条件，并且当R₁是

基团时，那么R₂为卤原子。

此外，第三方面是本发明提供了由式Ⅰ化合物作为有效成分的抗肿瘤组合物。

本发明者首先对一般式Ⅳ所代表的化合物进行了广泛的研究，并且详细地研究了化学结构和抗肿瘤活性之间的关系，结果本发明者发现，下述取代基在上述式Ⅳ中组合可以获得所希望的抗肿瘤作用，其中X是硝基，Y是氯原子，T是＝N-，Z₁是卤原子和Z₂是氢原子。然后可以观察到，当癌细胞接种部位和给药部位不同时，在上述结合中，由于Z₁代表的卤原子不同，抗肿瘤活性具有显著的区别。就是在Z₁为氯原子或溴原子的情况和Z₁是碘原子的情况，比较两者的活性可以看到，虽然在接种癌细胞的途径与给药途径相同时，两者抗肿瘤活性没有显著的差别，但是当上述的途径不同时，前者的活性明显优于后者。本发明是以下述发现为基础的，即在前述专利中尚未揭示的上述化合物与在前述专利具体提到的化合物相比，它们具有较高的抗肿瘤活性。

由于Z₁代表的卤原子不同，而使抗肿瘤活性出现差异的原因还不十分清楚。但是可以认为，根据给药的方法，肠对于药物的吸收，药物在血液中的浓度和药物转运到靶部位的特点可以随卤原子类型的不同而改变，因此药物到达疾病的部位就会有显著区别，并且在抗肿瘤活性方面产生了显著的差异。所以本发明化合物的某些特有性质似乎往往与抗肿瘤活性有关。按照本发明，通过将药物间接应用到疾病部位，即服用药物使其作用于全身，而体内疾病的部位是远离用药的部位，例如药物可以口服、静脉给药（静脉注射）、肛门栓、肌内给药或经皮给药，优先选用口服、静脉给药或肛门栓方式给药，最好是口服，可以得到极好的抗肿瘤作用。此外按照本发明，可以简化服药的方法、减少用药量，还可以减轻给药时病人的疼痛，并且可以减轻副反应。

本发明的苯甲酰尿类化合物可以下述方法制备，例如

〔A〕

其中A的定义同上。

在上述反应中，应用的溶剂可以为辛烷、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、二噁烷、二甲基亚砜、一氯苯或醋酸乙酯。

〔B〕

其中A的定义同上。

在上述反应中，可以应用的溶剂与〔A〕反应中所用的溶剂相同。

〔C〕

其中Hal是卤原子，A的定义同上。