[其他]胞嘧啶核苷的制备

说明书

胞嘧啶核苷类的用途是作为药物或其合成中间体。本发明涉及胞嘧啶核苷类的一项新制备方法。

胞嘧啶核苷不但是核酸的主要组成部分，而且也是用于作为药物或其合成中间体的化合物。尤其是胞苷（Cytidine），是合成胞苷二磷酸胆碱（俗名为CitiColine）的重要原料〔如参阅J.Org.Chem.，34卷，1547-1550页（1969年）;Chem.Pharm.Bull.，19卷，2466-2471页（1971年）〕。

已知有多种合成嘧啶核苷类（如胞苷）的方法，其中最流行的方法是在路易氏酸存在条件下使一分子三甲硅烷基保护的嘧啶碱与一分子受保护的糖缩合，然后除去缩合物的保护基部分〔例如，U.Nied-balla    &    H.Vorbrüggen，J.Org.Chem.，39卷，3654-3674页（1974年），和A.Matsuda.，Y.Kurasawa    &    K.A.Watanabe，Synthsis，1981年，748页〕。但上述方法的缺点在于：起保护作用的三甲硅烷基对潮湿不稳定，而硅烷化试剂对潮湿也不稳定并且很昂贵。

本发明提供了一种有助于工业化制备胞嘧啶核苷的方法，此方法克服了前述工艺的上列缺点。

更具体地讲，本发明涉及制备胞嘧啶核苷的一种方法，它包括使一分子过酰基胞嘧啶与羟基受保护的一分子单糖或羟基受保护的一分子核苷（其碱基不是胞嘧啶）起反应，必要的话，还包括除去羟基保护基团的反应。

本发明的主要特点是采用过酰基胞嘧啶作为原料。

当本文发明者们选择从羧酸衍生的酰基（特别是乙酰基或苯甲酰基）作为遇湿不分解的胞嘧啶保护基团并于路易氏酸存在条件下使相应的N⁴-乙酰胞嘧啶与羟基受保护的1-0-乙酰呋喃核糖起反应时，使他们惊奇的是反应的收率很低。设想低反应性是由于用这种酰基保护的胞嘧啶基本不溶于弗瑞迪-克来福特反应的溶剂中以及处于胞嘧啶1-位上的氮原子具有弱亲核性之故，本文发明者们进行了进一步研究并意外发现过酰基胞嘧啶化合物极易溶于弗瑞迪-克来福特反应的溶剂中，当这样一种过酰基胞嘧啶化合物在路易氏酸存在条件下与羟基受保护的1-0-乙酰呋喃核糖起反应时，缩合反应具有高收率并且没有处理上的各种困难。继这些发现之后的进一步研究导致完成了本项发明。

可以用任何一种被两个或更多酰基取代的胞嘧啶衍生物作为过酰基胞嘧啶。最好用羟酸衍生的酰基基团。

在这些过酰基胞嘧啶中最好用以下结构式的N⁴，O²-二酰基胞嘧啶和N⁴，N⁴，O²-三酰基胞嘧啶：

其中R¹和R²分别为羧酸衍生的酰基或R¹和R²中有一个是羧酸衍生的酰基而另一个是氢原子，而R³是一个羧酸衍生的酰基。

在上述结构式〔1〕中用R¹，R²或R³表示羧酸衍生的酰基可以是脂族酰基或芳族酰基。脂族酰基可以是直链的或分枝形的，其中包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基和癸酰基。其中最可取的是含3至16个碳原子的链酰基、最佳的是含4至8个碳原子的。芳族酰基的范例有苯甲酰基，萘甲酰基和被取代的苯甲酰基和萘甲酰基，其中一个或多个取代基选用卤素原子、低级烷基、羟基、被取代的羟基衍生基团（如甲氧基、乙氧基、乙酰氧基），氨基，被取代的氨基衍生基团，酰基，羧基，低级的烷氧基羰基等。在这些由羧酸衍生的酰基基团中首选上面提到的那些芳族酰基，尤其是苯甲酰基。

至于单糖，可采用能作为核苷组分的任何一种。就此而言，可用戊糖和己糖，诸如D-呋喃核糖、D-呋喃阿糖、D-呋喃脱氧核糖、D-吡喃核糖、D-吡喃葡糖、D-呋喃葡糖、D-呋喃半乳糖、D-吡喃甘露糖和D-吡喃塔罗糖。在这些单糖中，最好选择诸如D-呋喃核糖、D-吡喃核糖和D-3′-脱氧呋喃核糖。更具体地讲，采用D-呋喃核糖是有利的。

根据本发明，上述单糖在其1-位上与过酰基胞嘧啶结合，所以对其它位置不应参与反应的羟基要事先予以保护。任何能保护糖的羟基的基团都能作保护基团用。作为范例的有：提到过酰基胞嘧啶时详细论述的那些从羧基衍生的酰基，以及异次烷基（如异亚丙基）。首选它们中间含2至6个碳原子的低级链酰基和苯甲酰基，最好是低级的链酰基，特别是乙酰基。